שלב חיוני בפיתוח תרופות או טיפולים רפואיים חדשים הוא בחינתם על נבדקים מתנדבים בהליך הנקרא מחקר קליני. המטרה העיקרית היא לאפיין את בטיחותה ויעילותה של ההתערבות הרפואית שאנו בודקים. מחקרים קליניים צריכים להתנהל על-פי שלבים מוגדרים ותקנות קפדניות, ותחת פיקוח הדוק. זהו בעצם השלב האחרון שיקבע האם הטיפול או התרופה יאושרו לשיווק ויגיעו בסופו של דבר לבית החולים או לארון התרופות שלנו.

הניסוי הקליני המבוקר הראשון נערך ככל הידוע בשנת 1747, בהשתתפות מדגם מרשים של 12(!) נבדקים, כשד"ר ג'יימס לינד הראה שפירות הדר יעילים כטיפול במחלת הצפדינה. מאז חלה התפתחות משמעותית בכל הקשור למחקרים קליניים. עקרונות לניהולם החלו להתגבש עוד בראשית המאה ה-20, וכלים סטטיסטיים הפכו לחלק בלתי נפרד משיטות המחקר.  אחת הפעמים הראשונות לשימוש בהם הייתה במחקר הקליני הראשון שהראה שהאנטיביוטיקה סטרפטומיצין יכולה לרפא שחפת. כמו כן, נוסדו גופים לפיקוח ולהסדרה (רגולציה), כמו מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) והמועצה הבינלאומית להרמוניזציה (ICH), שקבעה תקנות בינלאומיות לביצוע מחקרים קליניים [1-2].

ההתערבות הרפואית הנבדקת במחקר קליני יכולה להיות תרופה, מכשור רפואי, הליך טיפולי ועוד. היא יכולה להיות מיועדת לריפוי או לטיפול, אך גם לאבחון או למניעת מחלות. התערבות רפואית חדשה מגיעה בדרך-כלל למחקר קליני לאחר שכבר נבדקה במעבדה והראתה השפעה על תאים ועל רקמות מתאימות, וכן נבדקה בניסויים בבעלי-חיים – בעיקר מבחינת בטיחות ורעילות. אם היא עמדה בהצלחה בבדיקות אלה והראתה יעילות פוטנציאלית, היא יכולה לעבור (בכפוף לאישורים מתאימים) למחקר קליני. זו תהיה הפעם הראשונה בה תיבדקנה בטיחותה ויעילותה על בני אדם, ולכן השלב הזה חשוב כל-כך. המחקר מנוהל וממומן על-ידי היזם – אדם פרטי, חברה, מוסד רפואי וכו'. הוא נערך בפועל על-ידי צוות מחקר בניהול חוקר ראשי שלרוב חייב להיות רופא, ומתבצע בבתי חולים, במרפאות או במכוני מחקר [1-4].

המחקר הקליני הוא על-פי רוב החלק הארוך ביותר בתהליך פיתוח ההתערבות הרפואית, והוא נמשך לפחות כמה שנים. הוא מורכב משלבים מוגדרים, כשכל שלב ממושך יותר ודורש מדגם גדול יותר מקודמו. המעבר לשלב הבא מותנה בהצלחת השלב שלפניו. למה נחוץ כל שלב? השלב הראשון מתמקד באפיון בטיחות הטיפול והשפעתו על הגוף (ללא קשר ליעילות), במינונים שונים. ישתתפו בו 20-100 נבדקים בריאים או חולים במחלה עבורה מכוון הטיפול. השלב השני בודק בעיקר בטיחות אך גם יעילות, במדגם של עשרות עד מאות בודדות של נבדקים חולים. השלב השלישי מתבצע בהשתתפות מאות עד אלפים בודדים של נבדקים חולים. הוא בודק את יעילות הטיפול, גם בהשוואה לטיפולים אחרים – כדי לקבוע האם יש הצדקה לטיפול החדש. הוא גם מספק נתונים מקיפים על בטיחות הטיפול ועל תופעות לוואי. זהו השלב המשמעותי ביותר, כי לאחריו יוחלט האם הטיפול מאושר לשיווק. אם הטיפול אכן אושר ושווק, מגיע השלב הרביעי: איסוף מידע ארוך-טווח על יעילות ובטיחות הטיפול ב”עולם האמיתי", בקרב אוכלוסיית החולים הכללית לה הוא מיועד. שלב זה חיוני, בין השאר, כדי לגלות תופעות לוואי המופיעות לאחר זמן רב מאוד או נדירות במיוחד [1,4-5].

כיוון שמחקר קליני הוא, ובכן, קליני – כלומר נערך בהשתתפות בני אדם ובעל השלכות רפואיות על כלל אוכלוסיית החולים – הוא חייב לעמוד בכללים מחמירים של אתיקה והסדרה. הרעיון הוא שטובת הנבדקים עומדת בראש סדר העדיפויות של המחקר, עוד לפני התועלת המדעית. כמו כן, חשוב מאוד לוודא שהנתונים שנאספים במהלך המחקר הם מדוייקים וניתנים לאימות. איך זה מיושם? ראשית, כל ניסוי קליני חייב להתבצע על-פי תכנית מחקר מפורטת – פרוטוקול המחקר. בפרוטוקול יוגדרו מראש מטרות המחקר, מה בדיוק יתבצע בניסוי כדי ליישמן, מי מתאים להשתתפות, וכיצד תישמר טובת הנבדקים. כל חבר בצוות המחקר מחוייב לפרוטוקול, ועליו להיות בעל הכשרה מתאימה לביצוע מחקר קליני. בנוסף, לפני שחוקר מצרף נבדק לניסוי עליו להסביר לו בבירור כל מה שקשור למחקר ולוודא שהוא נותן הסכמה מדעת להשתתפותו. חובה למסור לנבדקים גם מידע חדש המתגלה במהלך הניסוי, ומותר להם לפרוש מהניסוי בכל עת. מה לגבי פיקוח? כל ניסוי ופרוטוקול חייבים לקבל אישור מוועדת סקירה מוסדית מתאימה (בישראל היא נקראת "ועדת הלסינקי"). בכל מוסד בו נערך מחקר קליני תהיה ועדה עצמאית כזו שעוקבת אחר התנהלות הניסויים ומוודאת שבכל שלב נשקלו הסיכון לעומת התועלת לנבדקים. עורכי המחקר מחוייבים למסור לוועדות אלה דוחות שוטפים וכל מידע חיוני אחר, כמו למשל תופעות לוואי לא צפויות או מקרים חריגים. כל זה כפוף גם לתקנות, לאישורים ולפיקוח מטעם דרג גבוה יותר, למשל ה-FDA בארה"ב או משרד הבריאות בארץ [1-4,6].

אם כן, יש כאלה הסבורים שהזמן הוא התרופה הטובה ביותר, אבל מה שבטוח – לפתח תרופה לוקח זמן, בין השאר בגלל מורכבות המחקר הקליני. עד כאן הכרנו בעצם רק חלק מהמורכבות הזו. מהם העקרונות המדעיים על-פיהם מתוכנן ניסוי קליני? על מה עוד חשוב להקפיד כדי לערוך מחקר קליני תקין? אילו בעיות עלולות להתעורר, וכיצד ניתן להתמודד איתן? על כל זה נדבר בפוסט הבא. 

מקורות וקריאה נוספת:

1. אתר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA)
2. אתר המועצה הבינלאומית להרמוניזציה (ICH) 
3. על מחקרים קליניים באתר מאגר המחקרים הקליניים של הספריה הלאומית לרפואה של ארה"ב 
4. על מחקרים קליניים באתר המכונים הלאומיים לבריאות של ארה"ב (NIH) 
5. על מחקרים קליניים באתר ארגון הבריאות העולמי (WHO)
6. אתר המחקרים הקליניים של משרד הבריאות