עטלפים ידועים ביכולתם לאכסן נגיפים קטלניים לאדם – כגון אבולה, מרבורג ואף קורונה – ללא תסמינים כמעט. כעת, מחקר חדש בהובלה ישראלית חושף כי עטלף הפירות המצוי חמוש במערכת חיסון פעילה במיוחד כבר בשערי הכניסה של הגוף, מה שמאפשר לו לבלום זיהומים מבעוד מועד ולצמצם תגובות דלקת מסוכנות [1].

עטלפים הם היונקים היחידים המסוגלים לעוף, רובם משתמשים בסונאר לניווט, וידוע שיש להם תוחלת חיים ארוכה במיוחד ביחס למסת הגוף שלהם. אולם אחת הסיבות המרכזיות לכך שהמדע מתעמק בהם היא יכולתם של מינים שונים של עטלפים לאכסן נגיפים בעלי פוטנציאל מסוכן מבלי להראות כמעט סימני מחלה. צוות בין-לאומי בהובלת חוקרים מאוניברסיטת תל אביב – רועי לוינגר, דפנה תוסיה-כהן, ד"ר סיון פרידמן וד"ר צחי חגי – ביקש לחקור תופעה זו. הם התמקדו בעטלף הפירות המצוי (Rousettus aegyptiacus) – בכתבה זו נקרא לו "עטלף הפירות", לשם נוחות. החוקרים כבר יודעים ידיעה כללית שחלק מסוד ההצלחה של עטלפים אלו נעוץ בכך שהתגובה החיסונית שלהם לא הופכת לתוקפנית יתר על המידה ואינה מגיעה לרמה שעלולה לפגוע ברקמות העטלף עצמו. אך האם זה כל הסיפור? האם ייתכן שעטלפים מסוימים גם יעילים יותר במניעת הזיהום מראש?

כדי לענות על השאלה, החוקרים השתמשו בכלי מחקר חדשניים ורבי עוצמה המכונים ריצוף RNA ברמת התא הבודד (single-cell RNA-sequencing) וטרנסקריפטומיקה מרחבית (Visium Spatial Gene Expression). כלים אלו מאפשרים לזהות אילו גנים כל תא בגוף מבטא, ומהו מיקומו המדויק של ביטוי הגן ברקמה. דמיינו שאתם מתמקדים ברחוב הומה ומאזינים לכל אחד מהאנשים בו בנפרד. זה בערך מה שעושות טכנולוגיות אלו ברקמות חיות: "מאזינות" לתפקודו של כל גן בנפרד. 

החוקרים אספו דגימות דם, ריאה ומעי מעטלף הפירות, ולאחר מכן הפרידו תאים בודדים מתוך הרקמות. בעזרת ניתוח ה-RNA (בגדול – הוראות לייצור חלבונים) הם ראו מה עושה כל תא, כלומר גילו מה בדיוק התפקיד שלו. את תוצאות הריצופים של העטלפים השוו החוקרים לריצופים של עכברים ושל בני אדם, בתקווה לגלות אם יש מנגנון מיוחד כלשהו  אשר מעניק לעטלפים יתרון בהתמודדות עם פתוגנים. אלו השוואות מקובלות במחקרים אימונולוגיים, משום שעכברים הם חיות מודל קלאסיות, ומערכת החיסון האנושית מאפשרת לנו לקבל תובנות על עצמנו. אנו מקווים שהשוואות אלו יוכלו לקדם בעתיד טיפולים רפואיים נגד נגיפים מסוכנים לבני אדם. כל הבדל מהותי בין עטלפי הפירות לבין בני אדם ועכברים עשוי לרמוז על התפתחות אבולוציונית ייחודית הקשורה להגנה החיסונית של העטלף, ולכן כדאי להבין אותה במחקר המשך.

מחקרים קודמים על עטלף הפירות רמזו שבעטלפים יש באופן קבוע רמות גבוהות של חלבוני אינטרפרון – חלבונים אשר עוזרים לתאים להתגונן מפני נגיפים. אולם בבדיקה של עטלף הפירות שנעשתה במחקר הנוכחי, לא נמצאה פעילות גבוהה וקבועה של גנים הקשורים לאינטרפרון. למעשה, כאשר רקמות העטלף לא נחשפו לגירוי מפתוגן, הן דמו למדי לרקמות מקבילות בעכבר או באדם.

ממצא דומה התקבל כשהחוקרים הדביקו תאי דם של העטלף ושל העכבר בסימולטורים של זיהום נגיפי או חיידקי: גם במקרה זה התגובה של העטלף לא הייתה חריגה. מתברר, אם כן,  ש"התפרצות אינטרפרון קבועה", ממצא מוכר בעטלפים, אינו קיים במקרה של עטלף הפירות. אומנם העטלף מפעיל את מסלול האינטרפרון – שרשרת התגובות החיסונית שמזהה נגיפים ומאותת לתאים להיכנס ל"מצב הגנה" – באופן דומה מאוד למה שקורה אצל יונקים אחרים, אך הוא עושה זאת בצורה מבוקרת ומצומצמת.

אם כך, מהו הקלף המנצח של עטלף הפירות מול נגיפים קטלניים? כאן עלתה תגלית מפתיעה. החוקרים התמקדו ברקמות החיץ – המעי והריאה – שהן שערי כניסה נפוצים לגורמי מחלה. הם גילו שבתאי האפיתל (התאים המצפים את פני השטח של הרקמה ואחראים לאינטראקציות עם הסביבה החיצונית) הופעלה קבוצת גנים הקשורה למערכת הַמַּשְׁלִים (Complement system) בעוצמה גבוהה וייחודית. המשלים היא מערכת של חלבונים הפועלת כמו שרשרת ירי מבוקרת: חלקם מסמנים פתוגנים, חלקם מחוררים אותם, וחלקם מגייסים תאי חיסון נוספים. לרוב, ייצור חלבוני המשלים מתרחש בעיקר בכבד, והם נישאים בזרם הדם. ואולם, בעטלף הפירות הם מתבטאים ממש במקום האפשרי למפגש ראשון עם פתוגן – כאמור, בתאי האפיתל של המעי והריאות. למה זה חשוב? דמיינו שבמקום להזעיק תגבורת מרוחקת בכל פעם שאויב פורץ לשער, מוצבים שומרי סף רבי-עוצמה בדיוק בנקודת החדירה. כך, ייתכן ששומרי הסף של העטלפים מסוגלים לנטרל איומים לפני שהם משתלטים על הרקמה. 

אבל נדייק ונציין שזיהוי ביטוי גנים (RNA) אינו ערובה לכך שחלבונים אלו אכן נוצרים בכמויות מספקות ומשפיעים בשטח. לכן, החוקרים בדקו גם את רמות החלבונים בנסיוב הדם של העטלף. נמצא לא רק שיש שפע מהם, אלא גם  שהנסיוב מסוגל לפוצץ תאי דם ("המוליזה") וכך לגרום להרס משמעותי של תאים במבחנה. אומנם הרס של תאי דם אינו הוכחה ישירה לקטילת נגיפים או חיידקים, אך הוא מראה שמערכת זו אכן פעילה וחזקה. בנוסף, נמצא שרצפים המקודדים לחלבון בגנים של מערכת המשלים במינים שונים של עטלפים משתנים בקצב מהיר ביותר, באופן המצביע על "ברירה חיובית" באבולוציה – סימן לכך שהם כנראה חשובים במאבק מול פתוגנים. במילים אחרות, נראה שמנגנון ההגנה הזה התעדכן שוב ושוב במהלך ההיסטוריה האבולוציונית של העטלפים, אולי בהתאמה לאיום ספציפי מהנגיפים שבחרו לשכון בהם, במסגרת מרוץ חימוש אבולוציוני.

מחקרים קודמים הראו בכמה מיני עטלפים "מודל של סובלנות": הם נושאים נגיפים, אך אינם נגררים לתגובת דלקת קטלנית. כעת נראה כי נוסף על סובלנות, עטלפי הפירות גם ערוכים טוב יותר בחזית ההגנה: במקום לחכות שהזיהום יחדור ויגיע לזרם הדם, הם משתמשים במערכת המשלים ממש בקו החזית של המעי והריאות. חשוב לזכור שלעתים חסרים לעטלפים רכיבי חיסון המוכרים לנו. למשל, אבדו להם גני דפנסינים מסוימים (חלבונים ופפטידים אנטי-בקטריאליים) וכן "חלבוני שלב חריף" (לדוגמה, CRP שאתם מכירים אולי מבדיקות דם). כלומר, זה לא שמערכת החיסון שלהם "חזקה יותר", אלא נראה שזו מערכת שהתעצבה באופן ייחודי: פחות דלקת כרונית, אך הגנה חזקה יותר ברקמות החיץ (אלו החשופות יותר לעולם החיצון). זאת ביחס למה שקורה ברקמות אדם ועכבר.

יכולתם של עטלפי הפירות לשאת נגיפים בלי לחלות עשויה ללמד אותנו כיצד לשפר או לווסת את התגובה החיסונית האנושית. אם נוכל, למשל, לנצל או לשכפל חלק ממנגנון הפעלת המשלים כבר בנקודת המגע הראשונה, ייתכן שנוכל למנוע חלק ניכר מהזיהומים. עם זאת, הפיכת הממצאים הטבעיים האלה לטיפול בבני אדם אינה עניין פשוט – לעטלפים אלו היו עשרות מיליוני שנים לפתח את היכולות האלה, ובבני אדם המערכת התפתחה באופן אחר במהלך האבולוציה. מצד שני, כל צעד לפיענוח סודות החיסון של עטלפים תורם להבנת מערכות יחסי הגומלין בין יונקים (כולל בני אדם) לפתוגנים מסוכנים. בנוסף, הבנת אסטרטגיית ההגנה הייחודית של עטלף הפירות עשויה לסלול דרך, בטווח הארוך, לפיתוח דרכים חדשות להגן גם על בני אדם מפני נגיפים ופתוגנים שונים.

תודה לד"ר צחי חגי על הערותיו הבונות לכתבה זו.
יומירן הוא חבר בצוות המחקר.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] המאמר המקורי

[2] כתבתנו הקודמת על מערכת החיסון של העטלפים