עטלפים מהווים תעלומה מרתקת עבור מדענים כבר עשורים רבים. בניסויים שונים נמצא כי כאשר מדביקים עטלפים בנגיפים (וירוסים) קטלניים כגון נגיף מרבורג או נגיפים דמויי SARS, הם מפתחים זיהום פעיל והנגיף משתכפל בגופם, אך הם נשארים בריאים לחלוטין, ללא כל סימני מחלה. יכולת מדהימה זו מאפשרת להם לשמש מאגר טבעי של נגיפים פתוגניים כמו נגיפי קורונה (כולל ה-SARS-CoV-2, הגורם ל-COVID19) ואבולה [1]. נגיפים אלו מסוגלים להרוג יונקים אחרים, אך אינם משפיעים כמעט על עטלפים. מחקר פורץ דרך חשף לאחרונה את המנגנונים הגנטיים והמולקולריים המורכבים שמאחורי חסינות מרשימה זו.

צוות מחקר בין-לאומי גדול, בהובלת ד"ר אריאדנה מורלס (Ariadna Morales) ופרופ' מייקל הילר (Michael Hiller) מאוניברסיטת גתה (פרנקפורט) וחוקרים מפרויקט BAT1K (פרויקט ריצוף כלל הגנומים של העטלפים בעולם – מעל ל-1400 מינים), השלים מחקר רחב היקף שהשווה בין מערכות החיסון של עטלפים לבין אלו של יונקים אחרים. המחקר [2], שפורסם במגזין היוקרתי Nature, חשף לא רק התאמות יחידניות, אלא מערכת שלמה של שינויים מתקדמים במערכת החיסון, שהתפתחו במשך עשרות מיליוני שנים.

תחילה בדקו החוקרים את שכיחות הימצאותם של נגיפים שונים בעטלפים. נמצא כי מבין כלל הנגיפים שנמצאו בעטלפים, שיעור הנגיפים ממשפחת הקורונה (ידועים הרבה מאוד כאלו) גבוה במידה משמעותית מזה שנמצא אצל יונקים אחרים. בעוד שרק 1.4% מהנגיפים שנמצאו במכרסמים הם נגיפי קורונה, אצל עטלפים הם 17.8% מכלל הנגיפים. נתון מדהים עוד יותר נמצא בעטלפי פרסף (אשר קרויים כך בשל צורת האף שלהם, המזכירה פרסה) ובקרוביהם, משפחות Rhinolophidae ו-Hipposideridae. אצל אלו מעל ל-40% ול-30% מהנגיפים שנמצאו (בהתאמה) הם נגיפי קורונה.

ממצא זה הוביל את הצוות להתמקד במשפחות עטלפים אלו. בעזרת טכנולוגיות מתקדמות של ריצוף DNA הם יצרו מפות גנטיות מפורטות של עשרה מיני מפתח שנבחרו בקפידה. כאשר השוו את הגנומים שלהם לאלו של 105 עטלפים ויונקים אחרים, גילו דבר מדהים: באמצעות שיטות סטטיסטיות מתקדמות שבודקות את היחס בין מוטציות המשנות חלבונים לעומת מוטציות "שקטות" (שאינן משנות רצפי חלבונים), החוקרים הראו כי עטלפים עברו אבולוציה נרחבת בגנים הקשורים למערכת החיסון, יותר מכל קבוצת יונקים אחרת.

התברר כי עיתוי השינויים האלו מעניין במיוחד: התאמות חיסוניות מרכזיות רבות הופיעו אצל האב הקדמון המשותף של כלל העטלפים, סמוך לתקופה שבה התפתחה אצל העטלפים יכולת התעופה. תעופה דורשת קצב חילוף חומרים גבוה במיוחד. לחילוף חומרים שכזה יש תוצרי לוואי רבים המפעילים את מערכת החיסון וגורמים לדלקת "סטרילית" (דלקת שאינה נגרמת מזיהום). לכן, החוקרים משערים שהיכולת המיוחדת של עטלפים להתמודד עם נגיפים התפתחה כהתאמה משנית – תוצאת לוואי של הצורך לווסת את הדלקת שנגרמת מהתעופה עצמה. ככל הנראה, למערכת חיסון מתוחכמת מחיר אנרגטי גבוה מאוד, מה שמסביר מדוע היא לא התפתחה באופן דומה אצל יונקים אחרים.

מחקרים קודמים כבר הראו כי בעוד אצל בני אדם זיהומים נגיפיים (ויראליים) חמורים גורמים לעיתים לנזק כתוצאה מתגובת יתר של מערכת החיסון ("סערת ציטוקינים" [3]), עטלפים פיתחו מנגנונים מרובים שמונעים דלקת מסוכנת מסוג זה, ועם זאת מאפשרים להם להילחם בנגיפים ביעילות.

במחקר הנוכחי, צוות המחקר זיהה כמה גנים מרכזיים המעורבים בתגובה מאוזנת זו. חלקם משפרים את זיהוי המוקדם של הנגיפים, המאפשר תגובה ראשונית מהירה. גנים אחרים מסייעים לדכא דלקת לאחר שהאיום בשליטה. גישה דו-שלבית זו מאפשרת לעטלפים להילחם בנגיפים מבלי לגרום נזק משני לרקמותיהם.

אחד הגילויים הבולטים במחקר נוגע לחלבון בשם ISG15. זהו חלבון המופרש בדרך כלל בכמויות גדולות בהימצא זיהום נגיפי, ויש לו שני תפקידים עיקריים: בתוך התא הוא נקשר לחלבונים רבים ומעכב את שכפול הנגיף, ומחוץ לתא הוא מעודד תהליכי דלקת. בעטלפי פרסף וקרוביהם עבר חלבון זה שינוי ייחודי – מחיקת חומצת אמינו ספציפית (ציסטאין-78). שינוי זה מונע יצירת צמדים (דימרים) של החלבון, מה שמחזק את פעילותו האנטי-ויראלית בתוך התא ומפחית את השפעתו הדלקתית מחוץ לתא.

כאשר נבדק ISG15 ממקורות שונים (מבני אדם ומעטלפים) מול נגיפים שונים, התגלו כמה תגליות מרכזיות. כאשר הדביקו תאים בנגיף SARS-CoV-2, לחלבון ISG15 ממקור אנושי הייתה השפעה מועטה. לעומת זאת, חלבון ה-ISG15 מרוב עטלפי הפרסף וקרוביהם צמצם את שכפול הנגיף בתאים ב-80-90%. אפקט אנטי-נגיפי חזק זה תלוי ביכולתו של החלבון להיקשר לחלבונים תאיים אחרים, תהליך המכונה ISGylation.

כמו כן, החוקרים גילו כי אצל עטלפים התפתחו שינויים ייחודיים בכמה מחלבוני הבקרה המרכזיים של מערכת החיסון. לדוגמה, החלבון TRIM38 ממלא תפקיד כפול במערכת החיסון שלהם: בשלבים המוקדמים של זיהום נגיפי הוא מחזק את התגובה החיסונית הראשונית באמצעות מניעת פירוק של חלבונים מזהי נגיפים, ובשלבים המאוחרים של הזיהום הוא מסייע לדכא דלקת. ויסות זמני זה מאפשר לעטלפים להפעיל תגובה אנטי-נגיפית מוקדמת חזקה, ובעקבותיה מניעה של התפתחות דלקת יתר.

בנוסף, החוקרים חשפו רשת מורכבת של מנגנוני בקרת דלקת הייחודיים לעטלפים. הם גילו כי עטלפים איבדו גנים מסוימים המעודדים דלקת. בין היתר, הגן IL36A חסר כבר אצל האב הקדמון המשותף של כמה משפחות עטלפים, ואצל עטלפי פרסף באופן ספציפי לא נמצא הגן IL36G.

החוקרים מצאו גם שינויים בגנים כמו BTK, שתורם הן לתגובה החיסונית הראשונית והן להפעלת אינפלמזום (קומפלקס חלבוני האחראי על הפעלת התגובה החיסונית). בבני אדם BTK חיוני להפעלת אינפלמזום, והוכח כי עיכובו מפחית דלקת יתר במקרי COVID19 חמורים. נראה כי אצל עטלפים התפתחה גרסת BTK המסייעת להחלשה של תגובת האינפלמזום תוך שמירה על תפקודיו החיוביים במערכת החיסון.

מנגנונים אלו מהווים חלק מהאיזון החיסוני המורכב (שבני אדם מתקשים להשיג בדרך כלל), המאפשר לעטלפים להילחם בנגיפים ביעילות תוך מניעת דלקת יתר – יכולת שתוארה לעיל ומייחדת את מערכת החיסון שלהם. ממצאים אלו, יחד עם התאמות אחרות שזוהו בגנים הקשורים לתיקון DNA, מטבוליזם והזדקנות, מספקים הצצה לעולם ייחודי של אבולוציה חיסונית. ההשלכות על הרפואה האנושית עשויות להיות משמעותיות, שכן הבנת האיזון החיסוני של עטלפים עשויה להוביל לפיתוח אסטרטגיות טיפול חדשות, שיתמקדו במניעת דלקות מזיקות או בהתמודדות איתן לאחר שהחלו.

מחקר פורץ דרך זה מדגיש כיצד הבנת פתרונות ביולוגיים בטבע יכולה לתרום למדעי הרפואה ולהתמודדות עם איומים נגיפיים בעתיד.

יומירן הוא חבר בצוות המחקר.

בתמונת הנושא: עטלפי יזנוב גדול (Rhinopoma microphyllum), שהגנום שלהם נחקר במחקר זה. צילום: ערן עמיחי.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] על דלקות, נגיפים ועטלפים

[2] המאמר במגזין Nature

[3] על סערת ציטוקינים

[4] "מדברימדע" פרק 22: שקד אשכנזי על הפלישה הגדולה

[5] "מדברימדע" פרק 81: פאנל מומחים על עטלפים