הזדקנות מעלה את הסיכוי למחלת אלצהיימר. למרות העובדה שחסרות גישות טיפוליות, זיהוי מוקדם של תסמינים יכול לסייע למטופל ולבני משפחתו להתמודד עם המחלה. הפגיעה במנגנונים משמרי ההזדקנות התקינה מתחילה הרבה לפני הופעת התסמינים ולכן אפילו זיהוי מוקדם - אין בכוחו לעכב או לעצור את המחלה. מחקר חדש מאוניברסיטת בן גוריון מציע מנגנון שמסביר מדוע חולי אלצהיימר מאבדים רקמת מוח עם הזמן, ומיהם הגורמים המעורבים בתהליך.

במוקדם או במאוחר רובנו נגיע לגיל זקנה. זהו לא הרבה יותר מאשר תיאור אופטימי למסלול חיים של אדם בעידן המודרני, אך העניין נהיה יותר מורכב כשמבינים כמה מאיתנו נהיה זקנים ואיך זה ישפיע על הרפואה והחברה [1]. מעבר לקמטים על המצח ושיניים תותבות, הזקנה גם מעלה את הסיכוי למחלות ניווניות של מערכת העצבים, כמו אלצהיימר, המובילות לדמנציה (בעברית קיהיון) [2]. שיעור החולים בדמנציה עולה עם הגידול באוכלוסייה המזדקנת, ועדיין, מלבד עיכוב ההידרדרות או מניעת סבל, חסרים כלים להתמודדות עם המחלות הללו.

אחת הבעיות בחקר מחלות ניווניות היא הקושי לזהות בזמן את האירוע שמחולל הידרדרות. תסמינים הניתנים לזיהוי על ידי המטופל, משפחתו או צוות רפואי נובעים לרוב מתהליכים שהתרחשו הרבה קודם לכן בתוך תאי המוח. בתחילה שיבושים תוך־תאיים אלו לרוב לא גורמים לתסמינים אלא רקכאשר הנזק לרקמת המוח הצטבר ואז איכות החיים נפגעת[3]. למשל, אחת הסברות לאובדן רקמת מוח באלצהיימר היא פעילות־יתר והתמיינות־יתר של הרקמה, תהליכים שלא אמורים לקרות באדם מבוגר. 

כדי להתמודד עם הבעיה הזו, חוקרי ההזדקנות מנסים ליצור מודלים המדמים הזדקנות, בתקווה למצוא מנגנונים שדרכם יהיה אפשר להשפיע על המחלה. המודל יכול להיות בעל חיים, החל מתא בודד וכלה ביצור שלם, שחסר בו גן החשוב לתהליך הזדקנות תקין. למשל, הגן המכיל הוראות לייצור האנזים סירטואין 6 (SIRT6) נחקר רבות בשל השפעתו החיובית על הזדקנות בריאה [4]. עם הגיל נוכחות האנזים SIRT6 בתאים יורדת, בפרט במוח, ואף במידה רבה יותר אצל חולי אלצהיימר, מה שמרמז על חשיבותו בהתקדמות המחלה.

ומה אם אין SIRT6 במוח בכלל? המעבדה של ד"ר דבורה טוייבר מאוניברסיטת בן גוריון חוקרת את הסוגיה הזאת. הם הראו שעכברים שאין להם את האנזים במוח חווים בעיות בלמידה ובזיכרון, ומפתחים תסמינים של מחלה ניוונית [5], מה שהופך את העכברים הללו למודל מוצלח לחקר מחלות ניווניות. כדי להבין טוב יותר את הסיבה לכך, במחקר חדש של המעבדה [6] ניגשו לבדוק אילו גנים מופעלים או מכובים במוחות העכברים שבהם אין SIRT6.

אומנם כל התאים בגוף חולקים את אותו המידע הגנטי, אך מה שמכתיב אם תא יהיה תא עצב או שריר, למשל, הוא סוגי הגנים שפועלים, או לא פועלים, באותו תא. בשל החשיבות הרבה שיופעלו רק הגנים הנכונים בכל תא, יש מערכות חלבונים שתפקידן לוודא שכך יקרה [7]. גם לאחר שתאים הפכו להיות תאי עצב, מערך הגנים הפועלים בהם יחסית מוגדר. אם הבקרה עליהם משתבשת, למשל אחד מחלבוני הבקרה הפסיק לעבוד, אותם תאים יכולים למות או להפוך לסרטניים.

דוגמה לחלבון המבצע בקרה על גנים עצביים הוא RE-1 Silencing Transcription factor (REST) [8]. REST פועל בעיקר ברקמה לא־עצבית, כמו עור, ומונע את ההתמיינות שלה לרקמה עצבית. אך גם ברקמה העצבית הוא בעל תפקיד חשוב במניעה מתאי העצב להיות פעילים יתר על המידה. ל-REST שתי יכולות עיקריות: הראשונה היא היכולת להתמקם פיזית על ה-DNA היכן שממוקמים גנים עצביים. השנייה היא גיוס אנזימים שסוגרים את ה-DNA באופן שמונע מהגן לפעול. אם שני התנאים האלה אינם מתקיימים, אותו הגן ימשיך להיות מופעל. 

אז מה הקשר ל-SIRT6? ובכן, במוח ללא SIRT6 יש הפעלה משמעותית של גנים עצביים, כלומר גנים המעורבים בפעילות עצבית או בהפיכת תאים לתאי עצב, המבוקרים על ידי REST. בשל תפקידו של REST בכיבוי גנים עצביים הציפייה הייתה שרמתו במוחות העכברים חסרי SIRT6 תהיה נמוכה. להפתעת החוקרים, הרמות של REST במוחות חסרי SIRT6 היו דווקא גבוהות בהרבה מבמוחות רגילים. אם מחזירים לתאים SIRT6, הרמות של REST ושל הגנים העצביים שהוא מבקר אותם חוזרות לקדמותן.

מהתוצאות החוקרים הסיקו ש:

• נוכחות של SIRT6 משפיעה על רמות של REST
• נוכחות של SIRT6 חשובה לפעילות תקינה של REST בבקרה על גנים עצביים

אז מה יכול להסביר את ההפעלה של גנים עצביים למרות הכמות הרבה של REST בתא? אילו מבין שתי היכולות של REST נפגעה?

תוצאות המחקר מראות של-REST אין בעיה להיקשר לגנים העצביים ללא נוכחות של SIRT6 (אחלה!). אך היכולת שלו לגייס את האנזימים שסוגרים את ה-DNA סביב הגן יורדת (ממש לא טוב!). לכן REST נמצא כביכול ב"פול גז בניוטרל", כי בלי SIRT6 אין לו יכולת לכבות את הגן העצבי שכרגע מופעל, והתא מנסה לפצות על כך ביצירה של עוד REST, אך לשווא.

מחקרים קודמים קשרו בין פעילות לקויה של REST לסימנים של אלצהיימר, מה שהדגיש את חשיבותו לשמירה על רקמת המוח. אך הסיבה לפעילותו הירודה נותרה מעורפלת. המחקר הנוכחי מספק ראיות לכך ש-SIRT6 משתתף בבקרה על REST, ורמות נמוכות של SIRT6 בהזדקנות או באלצהיימר יכולות להוביל לפעילות לא תקינה של REST ולבסוף לנזק לרקמת המוח. תגלית זו עשויה לתרום להבנה עמוקה יותר של המחלה ואולי תוביל לפיתוח גישה לזיהוי מוקדם ואפילו גישה להתערבות בהתפתחותה.

הכותב הוא ממובילי המחקר

עריכה: גליה הלוי שדה

מקורות

1. משרד הבריאות בנוגע להיערכות גידול האוכלוסיה
2. משרד הבריאות - דמנציה
3. מאמר סקירה על מאפייני ההזדקנות
4. ערך ויקיפדיה - סירטואין 6
5. מאמר על סירטואין 6 וחשיבותו ברקמת המוח
6. מאמר המחקר
7. גנים זה לא הכול
8. ערך ויקיפדיה - REST