פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2024 יוענק לויקטור אמברוס (Ambros) מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מסצ'וסטס ולגארי רבקין (Ruvkun) מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד. הפרס יוענק להם על גילוי קבוצה של מולקולות RNA זעירות, המורכבות מ-21 עד 23 אבני בניין בלבד. מולקולות אלו מכונות microRNA, ובקיצור miRNA, ויש להן תפקיד בבקרה של תהליך ייצור החלבונים בתא [1.1]. 

כל התאים בגופו של יצור רב-תאי מכילים חומר תורשתי זהה (אותם גנים), אבל רק גנים המכילים את ה"הוראות" לייצור החלבונים האופייניים לתא, בהתאם למיקומו ולתפקודו, יבואו לידי ביטוי בתוצר חלבוני. לכן, כל החלבונים המיוצרים בכל תא נמצאים תחת בקרה של מנגנונים שונים, אשר פועלים בשלבים השונים של התהליך שבו ההוראות הכתובות ב-DNA מביאות להיווצרות חלבון. אמברוס ורבקין החלו לחקור אחד ממנגנונים אלו בשנת 1993, ועל גילויו מוענק להם הפרס. 

אז איך גנים מתבטאים? גן הוא אזור מסוים במולקולת ה-DNA, שעל פי המידע המקודד בו ייווצר תוצר, לרוב חלבון. כאשר גן מתבטא נוצר לפיו תעתיק RNA, המכונה RNA שליח או mRNA. ה-mRNA מעביר את המידע אל הריבוזומים, ובהם החלבונים נוצרים על פי מידע זה [1.2]. מנגנון הבקרה שגילו אמברוס ורבקין פועל לאחר שמולקולות ה-mRNA כבר נוצרו.

אמברוס ורבקין גילו שלמולקולות ה-microRNA הרבות והשונות המיוצרות בתאים השונים יש התאמה חלקית עם רצפים קצרים המצויים באחד הקצוות של מולקולות mRNA שונות. הם גילו גם שמולקולת ה-microRNA משתפת פעולה עם חלבון מרכזי (Argonaute) ועם מולקולות RNA נוספות, וביחד הם יוצרים מבנה הקרוי תצמיד השתקה (RNA-induced silencing complex). במצב שבו צריך להפסיק ייצור של חלבון על פי mRNA שכבר נוצר, התצמיד נע בתוך התא ומחפש מולקולות mRNA שיש להן התאמה חלקית ל-microRNA. תצמיד ההשתקה נצמד למולקולת ה-mRNA ומונע את יצירת החלבון שהיא מקודדת לו באמצעות פירוק ה-mRNA או חסימת הריבוזומים. 

כיום מוכרות מעל לאלף מולקולות microRNA שונות בגוף אדם, כל אחת מהן משתקת גנים אחרים. את מחקרם הראשוני ערכו אברוס ורבקין בתולעת העגולה (נמטודה) המפורסמת C. elegans. מולקולות ה-microRNA מצויות בכל היצורים הרב-תאיים, מהנמטודות ועד האדם. הן מצויות אף בנגיפים, מה שמצביע על חשיבותן לתפקוד התקין של יצורים רב-תאיים במהלך האבולוציה.

אם כן, מולקולות microRNA הן חלק בלתי נפרד ממנגנוני הבקרה של התא, ומאפשרות לו להתאים את פעולתו למצבים משתנים. הן אף מקושרות למחלות שונות [1.3], לכן יש להן חשיבות בפיתוח תרופות חדשות [1.4].

מאת דרור בר-ניר

פרס נובל בפיזיקה לשנת 2024 יוענק לג'ון הופּפילד (Hopfield) מאוניברסיטת פרינסטון בארה"ב ולג'פרי הינטון (Hinton) מאוניברסיטת טורונטו בקנדה, על פיתוחים בתחום הבינה המלאכותית היוצרת (Generative AI), למידת מכונה ורשתות נוירונים, או בעברית – רשתות עצביות [2.1]. 

רשתות עצביות הן מודלים מתמטיים השואבים השראה מהטבע, מהאופן שבו תאי עצב מחזקים את הקשרים ביניהם באמצעות אימון. בעזרת מודלים אלו אפשר ללמד את המחשב לבצע פעולות וחישובים מורכבים מאוד. מודלי למידה הכוללים יחידות חישוב רבות קיבלו את השם "למידה עמוקה" [2.2].

המחקרים והמודלים שפרסמו הזוכים השנה נחשבים לאבות הקדמונים של הרשתות היוצרות, והם היוו את קרש הקפיצה שאפשר למעשה את ההתפתחות הזאת. בשנות השמונים פיתח ג'ון הופפילד רשת עצבית מלאכותית שנקראה, באופן לא יצירתי במיוחד, רשת הופפילד. רשת זו מסוגלת לשמור דפוסים בזכרון ולשחזר אותם. לאחר שהרשת אומנה על דפוס מסוים (או תמונה מסוימת), אם היא תוזן בתמונה דומה אך רועשת, שבה חלק מהפיקסלים אינם נכונים או חסרים, היא תדע לשחזר את הדפוס המקורי ולהפיק אותו בשלמותו. השחזור הזה מאפשר גם זיהוי של עצמים וגופים.

במהלך העשור האחרון ומעט לפני כן חלה התפתחות רבה בתחום הלמידה העמוקה, ואיתה התפתח לכדי תוצאות מרשימות גם התחום של מודלים יוצרים, מודלים המסוגלים ליצור "יש מאין" תמונה או טקסט למשל (כמובן, על סמך המידע שממנו למדו). אחד מכיווני ההתפתחות היה מודלים יוצרים מסוג GAN – Generative Adversarial Network. מודלים אלו הוצעו לראשונה ב-2014, וכבר לפני כמה שנים הצליחו להפיל בפח אנשים תמימים כשיצרו פורטרטים של בני אדם שאינם קיימים כלל [2.3]. כעת אנו בעיצומו של גל כלים יוצרים מסוג אחר: ChatGPT ו-Gemini, לדוגמה, אשר מאפשרים לנו לשוחח עם מחשבים, וכלים כגון Dall-E ו-Midjorney המאפשרים לנו ליצור תמונות בקלות [2.4, 2.5] – אלו ואחרים מפיקים תוצאות מרשימות ביותר.

ג'פרי הינטון תרם רבות לתחום הבינה המלאכותית, אבל מה שזיכה אותו בפרס היה הפיתוח של רשת עצבית מבוססת פיזיקה סטטיסטית: רשת בולצמן. היא קרויה כך מפני שהיא עושה שימוש במשוואות הפיזיקליות של בולצמן, מתחום התרמודינמיקה. רשת עצבית זו מאפשרת לזהות דפוסים במידע, והיא נחשבת אחת הרשתות היוצרות הראשונות. הרשת נחשבת לא מאוד יעילה, והיא דורשת אימון ממושך מאוד. עם זאת, הינטון ותלמידיו התבססו עליה לאורך השנים ופיתחו רשתות סטוכסטיות חדשות שאפשרו את פיתוח הכלים המודרנים שכולנו מדברים עליהם כיום.

בשנים האחרונות מתקיים דיון ער לגבי ההשלכות האתיות והחברתיות של השימוש ההולך ומתרחב בבינה מלאכותית יוצרת, וגם הינטון עצמו הזהיר מפני הסכנות הטמונות בה [2.6], אך בינתיים היא כבר משמשת אותנו במגוון תחומים: רכבים אוטונומיים, פיתוח תרופות חדשות, יצירת תמונות וסרטונים ועוד ועוד.

מאת אלעד דננברג

פרס נובל בכימיה לשנת 2024 יוענק לדייוויד בייקר מאוניברסיטת וושינגטון בארה"ב ולדמיס הסאביס וג'ון ג'מפר מחברת DeepMind מבית גוגל, על תכנון חלבונים חדשים וחיזוי המבנה המרחבי של חלבונים באמצעות בינה מלאכותית [3.1].

חלבונים מורכבים משרשרת של אבני בניין הקרויות חומצות אמינו. אבני בניין אלו מסודרות על פי ההוראות הכתובות ב-DNA ובתעתיק ה-RNA שלו. בטבע יש כ-20 חומצות אמינו, ולכל אחת תכונות כימיות שונות: מטען חשמלי, חומציות, מסיסות במים ועוד. לאחר שנוצרת השרשרת הראשונית של החלבון, היא מתקפלת ומתארגנת במבנה תלת-ממדי. החלבונים הם "מכונות מולקולריות", ולכל חלבון מבין מאות מיליוני החלבונים המוכרים בטבע יש תפקיד (או תפקידים) משלו: זירוז תגובות כימיות, נשיאה של חמצן בדם, תמיכה מבנית לתאים ולרקמות, תקשורת תוך-תאית ובין-תאית ועוד. תפקודו של החלבון קשור קשר הדוק למבנהו המרחבי, ולכן היכולת לחזות מה יהיה מבנהו התלת-ממדי של חלבון רק על סמך ההוראות ב-DNA אשר יוצרות אותו תורמת להבנת תפקודם של חלבונים ואף מסייעת בייצור תרופות המתמקדות בחלבונים הקשורים במחלות.

מחקרים לאורך השנים מצאו שמבין הדרכים הרבות שבהן חלבון יכול להתקפל בהתאם לרצף חומצות האמינו שבו, המבנה שיתקבע הוא זה שהאנרגיה הדרושה לתחזוקתו היא הנמוכה ביותר, אנרגיה התלויה בכוחות הפועלים בין החומצות השונות ובינן לבין המים או הקרומים השומניים המקיפים אותן בסביבתן הטבעית. לפיכך, באופן תאורטי אפשר לחשב מהי צורתו התלת-ממדית של החלבון על פי התכונות של החומצות בשרשרת והסביבה המיועדת בתא או מחוצה לו, מבלי לבצע ניסויים מסובכים כדי לצלם את המבנה שלו. עם זאת, מכיוון שמדובר על מספר רב של אינטראקציות, חישוב זה הוא מעבר ליכולת אנושית, ונדרש מחשב בעל כוח חישוב חזק כדי לעשות זאת.

בשנות ה-90 פיתח דייוויד בייקר תוכנת מחשב בשם רוזטה, שמטרתה הראשונית הייתה לחזות מבנים תלת-ממדיים של חלבונים על פי רצף חומצות האמינו בהם. עם הזמן השימוש העיקרי של התוכנה נהיה הפוך: בייקר ועמיתיו הזינו לתוכנה מבנים פתורים של חלבונים שכבר התגלו ונתונים על רצף חומצות האמינו בהם, ומכך יכלו ליצור רעיונות לחלבונים בעלי תפקוד חדש, מעין חלבוני "פרנקנשטיין" שיורכבו מאוסף של מקטעים מחלבונים ידועים. מכיוון שהחלבון החדש מורכב מחלקים מוכרים, רצף חומצות האמינו בו ידוע, ולכן ניתן להשתמש בהנדסה גנטית כדי לגרום לחיידקים במעבדה לייצר אותו. בשיטה זאת הצליחה מעבדתו של בייקר לייצר חלבון חדש לחלוטין, אנזים שאינו קיים בטבע אשר מזרז תגובת פירוק של חומר שגם הוא לא קיים באופן טבעי ביצורים חיים [3.2].

עם התפתחות הבינה המלאכותית והגדלת כוח החישוב בשנים האחרונות, התקבלה תשתית רבת עוצמה לאימון אלגוריתמים לחיזוי חלבונים. האלגוריתם הראשון היה AlphaFold של חברת DeepMind שהקים דמיס האסביס ושנקנתה לפני עשור על ידי גוגל [3.3]. אלגוריתם זה מורכב מרשתות נוירונים (על פיתוחן יוענק הפרס בפיזיקה השנה), ולאימונו השתמשו במידע רב על מבנים פתורים של חלבונים ורצף החומצות בהם. ג'ון ג'מפר הצטרף לחברה והוביל את הפיתוח של הגרסה המעודכנת ביותר, AlphaFold2. הוא הביא אותה לרמת דיוק של מעל ל-90%, דיוק דומה לזה של השיטות הניסוייות המסורתיות [3.4]. עד כה הפיק האלגוריתם חיזוי למבנים של כל 200 מיליון החלבונים המוכרים לנו בטבע, והוא זמין לשימושם של חוקרים בכל העולם. גם במעבדתו של בייקר האלגוריתמים לתכנון החלבונים מעודכנים במיטב הבינה המלאכותית, ולאחרונה קבוצת המחקר שלו בשיתוף עם הקבוצה של קרולין ברטוצי (זוכת הנובל לשנת 2022 [3.5]) תכננו באמצעות בינה מלאכותית וייצרו חלבונים שעוזרים לתרופות להיכנס לתוך תאים ביעילות רבה יותר [3.6].

אם כן, מהפכת הבינה המלאכותית כבר נותנת את אותותיה בתחום פיענוח המבנה של חלבונים ומאיצה את יכולתנו לתכנן תרופות טובות יותר וליצור חלבונים לפי הזמנה בקנה מידה שלא דמיינו.

מאת עלי שמשוני

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1.1] הודעה על הזכייה באתר פרס נובל

[1.2] פוסט ליום ה-RNA

[1.3] פוסט על microRNAs בעמידות לפוסט-טראומה

[1.4] מאמר סקירה על פיתוח תרופות המתמקדות ב-microRNAs

[2.1] ההודעה על הזכייה באתר פרס נובל

[2.2] למידה עמוקה

[2.3] הדור הקודם של הבינה המלאכותית היוצרת – GAN

[2.4] לדבר עם מכונה

[2.5] בינה מלאכותית מסוג דיפוזיה  אשר יוצרת תמונות

[2.6] האזהרה של הינטון

[3.1] ההודעה על הזכייה באתר פרס נובל

[3.2] המאמר של בייקר על ייצור אנזים חדש שאינו קיים בטבע

[3.3] אתר חברת DeepMind

[3.4] כתבה על דרך הפיתוח ואופן הפעולה של AlphaFold

[3.5] כתבה על פרסי נובל לשנת 2022

[3.6] מחקר חדש שבו תוכנן חלבון חדש בבינה מלאכותית להגברת היעילות של הובלת תרופות לתוך תאים