האם חשבתם אי פעם שטפיל יכול להפוך לכלי רפואי מועיל? זה בדיוק מה שנעשה במחקר פורץ דרך חדש! החוקרים הנדסו את הטפיל Toxoplasma gondii, שידוע ביכולתו לחדור למוח, כך שיוכל להעביר חלבונים טיפוליים ישירות לתוך תאי עצב.

תרופות רבות הן תרכובות כימיות קטנות, אבל הרבה פעמים הטיפול מצריך דווקא שימוש בחלבונים (הורמונים, אנזימים וכדומה), שהם מולקולות גדולות. אחד המכשולים המרכזיים לשימוש בחלבונים לצורכי טיפול הוא הקושי של החלבונים לחדור לתוך תא המטרה, בגלל גודלם ומטענם. העברת חלבונים גדולים למוח מאתגרת אף יותר, כי המוח מוגן באמצעות מחסום מיוחד, מחסום הדם-מוח, אשר מונע מעבר של חומרים לא רצויים (חיידקים, נגיפים או מולקולות רעילות) מהדם לרקמה. מחסום זה  מקשה מאוד על העברת תרופות, ובפרט חלבונים, למוח. לרוב החלבונים פשוט גדולים מכדי לעבור את מחסום הדם־מוח. אבל גם אם היינו מצליחים להזריק את החלבון הרצוי ישירות למוח, לא בטוח שזה היה יעיל, בין היתר משום שהחלבון כנראה לא יחדור לתאי המטרה ולאברון הנכון שבתוכם. בנוסף, חלבונים על פי רוב אינם יציבים מחוץ לסביבה התוך-תאית.

במאמר חדש שפורסם בכתב העת Nature מדגימים שחר ברכה (Bracha), עודד רכבי (Rechavi) ועמיתיהם מאוניברסיטת תל אביב פתרון יצירתי – הנדוס של מערכות ההפרשה של הטפיל Toxoplasma gondii [1].

טפיל הטוקסופלסמה הוא יצור חד-תאי זעיר, שיכול לתקוף בני אדם ובעלי חיים. בדרך כלל הוא נכנס לגוף דרך המעיים, ויש לו יכולת מדהימה לנוע משם אל המוח. מעגל החיים שלו מעניין – הוא מתרבה במעיים של חתולים ואינו מזיק לחתול עצמו, אבל אם הוא פולש לגופו (ולמוחו) של מכרסם, הוא גורם לו לאבד את הפחד מחתולים. זה מועיל הן לטפיל הטוקסופלסמה והן לחתול, כי המכרסם שאינו פוחד מהחתול לא יברח מפניו, וכשהחתול יאכל את המכרסם, טפיל הטוקסופלסמה יוכל להמשיך להתרבות [2, 3]. 

זהו טפיל מוכר, ובני אדם נדבקים בו בקלות: ההערכות הן שבערך אחד מתוך שלושה אנשים בעולם נדבקו בטפיל הטוקסופלסמה. הטפיל מסוכן לעוברים בשלבים המוקדמים של ההיריון, ולכן נשים הרות עוברות בדיקת סקר להימצאותו. 

החוקרים ניצלו את היכולת של T. gondii להחדיר חלבונים למוח כדי לפתח שיטה חדשה להעברת תרופות.

לטפיל יש מערכות מיוחדות להפרשת חלבונים, אשר יכולות להוביל חלבונים רצויים ישירות לתאי העצב במוח המארח. החוקרים חיברו באמצעות שיטות מולקולריות את מערכות ההפרשה אל חלבונים שונים המשמשים לטיפול, וכך התאפשר להם להוביל חלבונים אלו ישירות לתאי העצב. הם בדקו את ההובלה דרך מערכות הפרשה שונות של הטפיל. המערכות נבדקו הן בנפרד זו מזו והן במקביל, כדי למצוא את הדרך היעילה ביותר להובלת החלבונים השונים  למיקום המתאים בתאי המוח המארח. התוצאות הוכיחו כי טפילי הטוקסופלסמה המהונדסים יכולים להעביר חלבונים באמצעות שתי מערכות הפרשה עצמאיות במקביל. כל אחת מהן מעבירה את החלבון ביעילות שונה, ובעתיד יהיה אפשר לתעדף מנגנוני הפרשה שונים עבור מטרות שונות.

חלבון מעניין שהחוקרים ניסו להעביר הוא MeCP2. זהו חלבון שמוטציות בו גורמות לתסמונת רט, הפרעה גנטית נוירולוגית קשה הפוגעת רק בבנות, מכיוון שיש לה תאחיזה לכרומוזום X. התסמונת נגרמת מבעיה בחלבון יחיד. במצב רגיל חלבון זה נקשר ל-DNA, ובכך מווסת את הייצור של חלבונים מסוימים בתאי עצב באופן חיוני לפעילותם התקינה [4]. החוקרים בדקו את ההעברה של החלבון באמצעות הטפיל במערכות שונות: תחילה הם בדקו תאי עצב בתרבית, לאחר מכן בדקו מערכות מורכבות יותר, כגון אורגנואידים של מוח (מעין מוחות זעירים שגודלו במעבדה), ולבסוף בדקו העברה בעכברים [5]. החוקרים הצליחו להראות שהחלבון MeCP2 מועבר על ידי הטפיל המהונדס, מגיע לגרעין של תאי העצב ומתפקד באופן דומה לחלבון הטבעי. הממצא החשוב ביותר הוא שהחלבון המשיך לפעול בתוך התא!

בעכברים, החוקרים הזריקו את הטפילים המהונדסים לחלל הבטן וגילו שהטפילים הצליחו להגיע למוח ולשחרר שם את החלבונים. הם השתמשו בשיטה מתקדמת שהופכת את המוח לשקוף, וצילמו את המוח בתלת-ממד במיקרוסקופ. כך הם יכלו למפות בדיוק את האתרים במוח שבהם השתחררו החלבונים.

התועלת המשמעותית של מערכת הפרשה מהונדסת זאת היא יכולה להעביר חלבונים גדולים ישירות לתוך תאים, ובפרט לתאי עצב במוח, דבר שקשה מאוד לעשות בשיטות אחרות. בנוסף, הטפיל יכול להעביר כמה חלבונים שונים בו-זמנית, מה שיכול להיות שימושי מאוד במחקרים על תפקוד המוח ומחלות נוירולוגיות.

חדירה של אורגניזמים שונים למוח היא לרוב חדשות רעות, אבל טפיל הטוקסופלסמה בטוח יחסית. כ-80% מהאנשים שנדבקים בו אינם מפתחים תסמינים כלשהם. אחרים מפתחים תסמינים הדומים לשפעת, כגון כאבי שרירים או ראש, צמרמורת, חום, חולשה כללית או בלוטות לימפה מוגדלות מעט. המחלה אינה נחשבת מסוכנת לאנשים בריאים, אך היא עלולה לסכן נשים בהיריון ומדוכאי חיסון [6]. לכן, אם יצליחו להחליש את הטפיל מבלי לפגוע ביעילותו להעברת חלבונים, ייתכן שבעתיד נוכל לטפל במחלות נוירולוגיות בעזרת שיטה זו, שתאפשר לנו להחזיר חלבונים חסרים למוח או לעכב חלבונים לא רצויים.

מחקר זה הוא דוגמה מרתקת ליצירתיות מדעית: החוקרים לקחו טפיל שנחשב למזיק והפכו אותו לכלי שימושי במחקר ואולי אף בטיפול רפואי בעתיד. זוהי הדגמה מצוינת של כוחה של הביולוגיה הסינתטית – היכולת שלנו לקחת מערכות ביולוגיות ולתכנן אותן מחדש כדי לפתור בעיות מורכבות, בדומה לשימוש שנעשה בנגיפים מסוכנים בחקר המוח [7].

מי יודע, אולי בעתיד נראה טיפולים רפואיים המבוססים על טפילים מהונדסים? זה כבר לא נשמע כמו מדע בדיוני, כי מחקר זה מראה שהדבר אפשרי בהחלט!

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] המאמר על הנדוס מערכות ההפרשה של Toxoplasma gondii לאספקה ​​תוך-תאית של חלבונים טיפוליים לנוירונים

[2] על פעילות הטפיל בעכברים ואיבוד הפחד מפני חתולים

[3] האם טפיל הטוקופלסמה גורם לנו לאהוב חתולים?

[4] על תסמונת רט

[5] על מערכות מודל שונות

[6] טוקסופלזמה - דרכי העברה, אבחון ומניעה

[7] על שימוש בנגיפים מסוכנים בחקר המוח