התפתחות עוברית היא תחום מרתק ומורכב, ובפרט התפתחות והגדרת מין העובר. בואו נצלול לתהליך ההתפתחות המינית ונסביר למה הגדרת המין אינה תלויה רק בכרומוזומי המין. חשוב להבהיר: פוסט זה אינו עוסק במגדר, אלא רק בקביעת מין - זכר ונקבה מבחינה ביולוגית.

בניגוד למה שהרבה אנשים נוטים לחשוב, הקביעה אם אדם הוא זכר או נקבה היא לא פשוטה כל כך. אמנם השאלה הראשונה שתשאלו אישה בהיריון היא: "זה בן או בת?" אבל עבור רבים התשובה לשאלה עלולה להיות מורכבת.

מין העובר נקבע בשלושה שלבים במהלך ההתפתחות העוברית. בשלב הראשון, השלב הכרומוזומלי, הקביעה מתבצעת ברמת תאי המין שלנו, הזרע והביצית, אשר כל אחד מהם נושא חצי מהמידע הגנטי. הזרע והביצית נושאים 23 כרומוזומים, שאחד מהם הוא כרומוזום מין - X או Y. ביציות תמיד יכילו כרומוזום X, כרומוזום גדול בעל יותר מ-1000 גנים היוצרים חלבונים, בעוד שהזרע יכול להכיל כרומוזום X או כרומוזום Y, שהוא כרומוזום קטן בעל מעט מאוד גנים. בזמן ההפריה, כשזרע וביצית מתאחדים, מתקבל עובר שהוא XX - שיתפתח במצב תקין כנקבה - או XY - שיתפתח במצב תקין כזכר. בשבעת השבועות הראשונים של ההיריון האנושי אין הבדל נראה לעין בין עובר עם סט כרומוזומים XY לעובר עם סט XX.

בשלב השני מתפתחים אברי הרבייה. בערך בשבוע 7 של ההיריון מתחיל להיווצר אבר רבייה ראשוני, שנקרא הגונדה הבי־פוטנציאלית. זו רקמת המקור המשותפת לאשכים ולשחלות, שהם אברים מקבילים. מה שיקבע אם הגונדה הבי־פוטנציאלית תתפתח לאשך או לשחלה זה ביטוי של מקבץ גנים חשובים, אחד מהם הוא SRY שמצוי בכרומוזום Y. עובר מסוג XY שנושא עותק תקין של SRY עתיד לפתח אשכים. בשלב זה של ההתפתחות יש ממש "מאבק בין הגנים": הרקמה תקלוט אותות שידחפו להתפתחות אשכים ולעומתם אותות שידחפו להתפתחות שחלה, והמנצח בקרב יקבע איזו רקמת רבייה תתפתח.

בשלב השלישי מגיע תור ההורמונים. ברגע שיתפתחו אשכים מתפקדים, הם יפרישו אנדרוגנים, כמו טסטוסטרון, ואילו שחלות יפרישו אסטרוגנים. ההורמונים הללו הן מולקולות קטנות שזורמות במחזור הדם בגוף ומפעילות גנים שונים, ובכך מעצבות את אברי המין הפנימיים והחיצוניים שלנו – יותרת האשך, צינור מוביל זרע, ערמונית ופין בזכר ואילו חצוצרות, רחם, נרתיק ופות בנשים. הם גם משפיעים על התפתחות רקמות רבות כמו מוח, שרירים ועוד. בגיל ההתבגרות, עם המשך הבגרות המינית, ההורמונים מעצבים סממני מין משניים כמו שיעור, שדיים, שינוי קול ועוד.

עכשיו כשהבנו את שלושת שלבי התפתחות המין במצב רגיל, בואו ננסה להבין מה קורה במצבים יוצאי דופן. בלידה אחת מכל ארבעת אלפים לידות בערך יוולדו ילדים עם תסמונת שנקראת Differences of Sex Development או DSD בקיצור [1]. התסמונת מוגדרת כמצב שבו יש חוסר התאמה בין שלושת שלבי קביעת המין: כרומוזומלית (XX או XY), גונדית (שחלות או אשכים) והורמונלית (אסטרוגן או טסטוסטרון).

לאנשים מסוימים יש עודף או חוסר בכרומוזומי מין, שמתבטא למשל בתסמונת טרנר (XO) - נקבות בעלות עותק בודד של כרומוזום X, או בתסמונת קליינפלטר (XXY) – זכרים בעלי עודף בכרומוזום מין. אלו המקרים הנפוצים אבל יש סוגים רבים נוספים של תוספות כרומוזומי מין. בעלי תסמונות אלו כמעט אף פעם לא יהיו פוריים.

חוסר התאמה גונדית נוצר בשל מוטציות או שונות גנטית בגנים המעורבים ב"קרב בין המינים", וייצור מצב שבו לעובר XY יהיו אברים נקביים, לעובר XX יהיו אברים זכריים, או מצב אובוטסטיס – מצב ביניים שבו חלק מהגונדה היא רקמת אשך וחלקה רקמת שחלה. קיים גם מצב שבו גונדה לא תתפתח כלל. 

חוסר התאמה הורמונלית הוא מצב שבו בני נוער אינם מייצרים באופן תקין את הורמוני המין, טסטוסטרון ואסטרוגן, או שאין לגוף יכולת להגיב להם בשל מוטציות בקולטנים הייעודיים להורמוני המין שאמורים לתווך את פעילותם. 

כ-60 תסמונות מאוגדות תחת הקטגוריה של DSD. אחת התסמונות הנפוצות ביותר היא תסמונת חוסר רגישות לאנדרוגן (AIS - Androgen Insensitivity Syndrome), שבה העובר הוא XY אבל הגוף לא מגיב להפרשת האנדרוגנים. התסמונת יכולה להתבטא ברמות שונות. ברמה נמוכה יתפתחו אברי רבייה זכריים אבל הפוריות תהיה נמוכה. ברמה גבוהה אברי הרבייה החיצוניים יהיו נקביים אך לא יתפתחו רחם וחצוצרות (תיתכן התפתחות של אשכים, אך הם יישארו פנימיים). תסמונת נפוצה נוספת היא הגדלה מולדת של בלוטת יותרת הכליה (CAH - Congenital Adrenal Hyperpladia), שבה מוטציה גנטית יוצרת בעיה בייצור הורמונים החיוניים לפעילות הכליות ולוויסות רמת המלחים בגוף. חומר היסוד לייצור ההורמונים בכליות הוא הבסיס גם ליצירת אנדרוגנים: כשהחומר נמצא בכמות עודפת, התוצאה היא ייצור עודף שלהם. כתוצאה מכך בעובר XX תהיה רמה מוגברת של אנדרוגנים. גם לתסמונת הזו יש כמה רמות ביטוי: במצב קל, רמות האנדרוגנים הגבוהות יובילו להתפתחות מינית מוקדמת בנערה, שתלווה בשיעור יתר, ובמצבים נדירים הגוף לא יוכל לשמר מלחים ועובר XX יוולד עם אברי רבייה חיצוניים זכריים. התסמונת קיימת אך נדירה יותר בעוברי XY. מרבית הפרטים בעלי תסמונת DSD אינם פוריים. לפעמים התסמונת מתבטאת רק בשינוי בקביעת המין כזכר או כנקבה, ולעיתים היא מלווה בבעיות התפתחותיות נוספות – כגון בעיות גדילה, בעיות מוחיות ועוד, כתלות בגן הפגוע או במוטציה.

נכון להיום, בלמעלה מ-50% ממקרי ה-DSD בדיקות גנטיות אינן מסוגלות לזהות היכן בדיוק התרחשה המוטציה, כי הבעיה כנראה לא נמצאת בגנים הייחודיים האחראים ליצירת חלבונים בתאים. במעבדה שלי אנו מנסים לגלות את המוטציות הבלתי-ידועות שמובילות ל-DSD באזורים שאינם אחראים ישירות ליצירת החלבונים הקשורים להתפתחות המין באדם, באמצעות מחקר באנשים הלוקים בתסמונות אלו. למשל, לאחרונה פרסמנו שבעכבר זכר, מוטציות באזור ב-DNA ששולט על אופן ביטוי הגן שמכיל הוראות לייצור חלבון בשם SOX9, יכולות לגרום לעכברי XY להיוולד כנקבה לכל דבר (נקבה שאינה פוריה). בדקנו את ההשפעה של אחת מהמוטציות הללו על עכברים (תוך כדי שימוש בקריספר – כלי לעריכה גנטית [2]): המוטציה מנעה ממולקולה שאמורה להיקשר לאזור הבקרה הנ"ל לזהות אותו, ולכן החלבון SOX9 לא נוצר, כך שהתוצאה של ״מאבק הגנים״ תהיה עכבר XY עם אברי רבייה נקביים [3]. 

לסיכום, אין הגדרה קלה ופשוטה לקביעת מין האדם, ובמקרים רבים ההגדרה של אדם כזכר או כנקבה אינה חד־ערכית. לעיתים אפילו לא ניתן לקבוע ובמקרה זה הם ייקראו אינטרסקס.

ד"ר ניצן גונן היא ראש המעבדה לחקר קביעת המין באוניברסיטת בר אילן.

עריכה: שיר רוזנבלום-מן

מקורות לקריאה נוספת:

1. סקירה על DSD
2. פוסט על טכנולוגיית קריספר
3. המחקר מהמעבדה של ד״ר ניצן גונן על מוטציות ועכבר XY עם אברי רבייה נקביים
4. אתר המעבדה של ד"ר גונן