מחלות פְּרִיוֹנים דוגמת מחלת "הפרה המשוגעת", המתפתחות בעקבות הצטברות של חלבון לא תקין בתאי מוח, גורמות להידרדרות חמורה בתפקוד המוחי. מכיוון שאין בנמצא טיפול מתאים, תוצאתה העגומה של המחלה היא מוות מהיר. מחקר חדש חושף מערכת מולקולרית אלגנטית המיועדת לעצור את היווצרות חלבון הפריון במוח, וכך להציל את החולים.

סוניה וולב (Vallabh) הייתה יועצת משפטית עד שנאלצה לחזות באימה גוססת ממחלת מוח ניוונית. כשהתברר לה שהמחלה תורשתית וגם היא נושאת את המוטציה, היא ובן זוגה אריק עשו שינוי קריירה ופתחו מעבדה המוקדשת לחקר המחלה במכון ברוד במסצ'וסטס, ארה"ב [1]. אימה של סוניה מתה מחוסר שינה תורשתי קטלני (Familial Fatal Insomnia) – אחת ממחלות הפְּרִיוֹנים [2].

פריונים הם חלבונים אשר נמצאים במוחנו, ובמצב רגיל הם אינם מזיקים. כשמופיע חלבון בגרסה משובשת, הוא נצמד לחלבון התקין ומשבש גם אותו. החלבונים המשובשים יוצרים צבירים אשר פוגעים בתאי העצב והורגים אותם. תמותת התאים מובילה להידרדרות מהירה בתפקוד המוח.

החשיפה לחלבון בצורתו הלא תקינה יכולה לנבוע לעיתים נדירות מהדבקה, למשל בעקבות השתלה או תרומת דם, או מצריכת מזון נגוע. חלקכם ודאי זוכרים את בהלת ה״פרה המשוגעת״ שצצה בבריטניה בשנות ה-90 של המאה הקודמת. אנשים שאכלו בשר של פרות חולות נדבקו וחלו בגרסה האנושית של המחלה, שהיא גם מחלת הפריונים המפורסמת ביותר – מחלת קרויצפלד-יעקב [3].

מחלה זו, כמו מחלתה של אימה של סוניה, יכולה להיגרם גם ממוטציה גנטית שעוברת בתורשה ומעלה את הסיכוי להיווצרות של חלבון פריון לא תקין. גם הגרסה התורשתית של המחלה נדירה יחסית, אך בישראל, בקרב יהודים יוצאי לוב, קיים המקבץ הגדול בעולם של נשאי המוטציה. מספרם מוערך בכמה אלפים, ועשרות חולים בארץ נפטרים כתוצאה ממנה מדי שנה. אין בכוונתנו להדיר שינה מעיניכם, אבל חשוב לציין כי במרבית המקרים מחלת קרויצפלד-יעקב מתפתחת באופן ספונטני, ללא נשאות גנטית מיוחדת ולא כתוצאה מהדבקה.

ישנן כמה מחלות פריונים מתועדות ולהן תסמינים שונים, אך כמו שכבר הבנתם, כולן יכולות להיבלם אם התאים שלנו יפסיקו לייצר חלבון מעצבן אחד. לא רק זה, תרומתו של החלבון התקין לתפקודנו אינה ברורה, ומחקרים קודמים כבר הדגימו כי החלבון כנראה אינו נחוץ בחיות בוגרות, שכבר סיימו להתפתח. יתרה מכך, נמצא כי חיות שאין להן כלל גן לחלבון הפריון התקין מוגנות לחלוטין מפני מחלות פריונים, ללא קשר למקורו של חלבון הפריון הבלתי תקין [4]. לצערנו, ישנו מכנה משותף נוסף לכל מחלות הפריונים: כולן חשוכות מרפא ומובילות למוות מהיר, שמתרחש כחודשים עד שנים אחדות מהופעת התסמינים.

כפי שאתם ודאי מבינים, לרשותם של סוניה ואריק זמן קצוב – מתישהו בעתיד הלא רחוק יופיעו אצלה תסמיני המחלה, וההידרדרות הבלתי נמנעת תחל [5]. כדי לנסות למנוע זאת, מעבדתם שילבה כוחות עם קבוצת חוקרים נוספת בניסיון למצוא טיפול. החוקרים הסתמכו על תוצאות מוקדמות שהתקבלו בעכברים, אשר הדגימו כי פגיעה משמעותית ביכולתם של תאי המוח לייצר את חלבון הפריון יכולה לעצור את הידרדרות המחלה ואולי אף למנוע את התפרצותה אצל אנשים כמו סוניה. אבל מה ניתן לעשות כדי לגרום באופן יעיל ובטוח לכך שהחלבון יפסיק להיווצר?

אפשרות אחת היא למחוק לחלוטין את גן הפריון מה-DNA של תאי העצב במוח, כך שאלו יפסיקו לייצר אותו. לכאורה זהו פתרון אידיאלי, אבל האמת היא שזה לא כל כך פשוט. המערכת חייבת להיות מדויקת מאוד, כי אם לא תהיה כזאת היא תיצור מוטציות בלתי רצויות, שעלולות להיות להן השלכות קשות על המטופל.

החוקרים נקטו גישה שונה, ובמקום למחוק את הגן הם החליטו לנסות להשתיק אותו, כלומר לגרום לכך שההוראות ליצירת גן הפריון לא יהיו נגישות ל"מכונות" בתא האחראיות להעברת המידע מהגן לתהליך ייצור חלבונים. השתקה כזו תגרום להפסקה כוללת של היווצרות חלבון הפריון, וכך יימנע מצב שבו חלבונים חדשים שנוצרים, גם אם תקינים, יפגשו חלבונים לא תקינים הנמצאים בתאים אלו, יידבקו אליהם ויעצימו את התסמינים. במאמר שפורסם בחודש שעבר בכתב העת היוקרתי Science, חשפו החוקרים מערכת מולקולרית אלגנטית שנבנתה למטרה זו בדיוק [6, 7].

כדי להוביל מערכת זו לתאים הנכונים, החוקרים בחרו בנגיף בטוח יחסית, Adeno-associated virus. נגיף זה משמש רבות בהנדסה גנטית לביצוע שינויים גנטיים ואחרים בתאים ספציפיים [8], וכבר אושר לשימוש בטיפולים במוח. בתוך הנגיף יש מקום מוגבל, לכן כל הגנים המקודדים לרכיבים של המערכת נבחרו בקפידה, בזכות גודלם הקטן.

המערכת שתכננו החוקרים מכילה מולקולה המזהה את תחילתו של גן הפריון וכך דואגת ששאר הרכיבים יגיעו למקום הנכון, וכן מולקולה שיודעת לגייס את מערכת השתקת הגנים הטבעית של התא. (למידע נוסף על השתקת גנים – ראו כתבה שלנו על אפיגנטיקה [9].) למערכת יש גם מנגנון בטיחות מובנה, מעין "מתג כיבוי", שמבטיח שלאחר השתקת גן הפריון היא תפסיק לפעול, וכך נמנעות השפעות לא רצויות על גנים אחרים. כאמור, זוהי סוגיה קריטית בתכנון טיפולים גנטיים ואפיגנטיים כמו הטיפול הזה.

תוצאות הניסוי היו מרשימות: הכמות של חלבון הפריון במוחם של עכברים, שהיה מצוי בתאי עצב רבים, ירדה ב-60%-80% מן הכמות הראשונית, עם השתקה יציבה של הגן גם לאחר 13 שבועות. כבר הוכח בעבר כי ירידה דרמטית שכזו בכמות החלבון מספיקה להתמודדות עם תסמיני המחלה בעכברים.

להוכחת ההיתכנות של המערכת המוצגת במאמר יש חשיבות אף מעבר לטיפול במחלות הפריונים חשוכות המרפא. במחלות ניווניות רבות, כגון אלצהיימר ופרקינסון, מצטברים במוח חלבונים שונים שנוטים להידבק זה לזה וליצור צבירים, בדומה לחלבון הפריון. עצירת תהליך היווצרות החלבונים עשויה להועיל גם לחולים במחלות אלו. בנוסף, מתג הכיבוי העצמי שהחוקרים הכניסו למערכת יוכל להקנות בטיחות רבה יותר לטיפולים מסוג זה, וסביר כי יהיה אפשר לכוונן את מהירות הכיבוי לעומת מהירות השתקת הגן לחלבון הבעייתי לכל מחלה ומצב, לקבלת תוצאות מיטביות.

בצד ההצלחה המרשימה של המערכת שפותחה, יש עוד כברת דרך לעשות עד להשלמת הפיתוח ולאישור השימוש בבני אדם. אנחנו מקווים שהודות לנחישותם של סוניה, בן זוגה והחוקרים המוכשרים שעימם זה יקרה עוד בימי חייה.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] כתבה על סיפור חייה של סוניה וולב

[2] פוסט על חוסר שינה תורשתי קטלני

[3] על אודות מחלת קרויצפלד-יעקב באתר האיגוד הנוירולוגי בישראל

[4] מאמר שהראה שעכברים ללא הגן לחלבון הפריון עמידים בפני הדבקה במחלת פריונים

[5] רשומה מהבלוג של אריק על הסיכויים למחלה בהינתן מוטציה כמו זאת שיש לסוניה

[6] המאמר המקורי ב-Science

[7] כתבה של MIT על אודות המחקר

[8] פוסט על שימוש בנגיפים למחקר

[9] פוסט על אפיגנטיקה