מחקר חדש שבין מוביליו חוקר ישראלי, חקר את מנגנון הפעולה של החומר הפסיכדלי 5MeO-DMT, המכונה "בופו", שמקורו בקרפדות. על ידי שילוב של מספר טכניקות, החוקרים חקרו לעומק את אופן פעילות החומר, ולבסוף הצליחו לייצר מולקולה דומה שיש לה השפעות נוגדות דיכאון אך היא חסרת השפעה פסיכואקטיבית מעוררת הזיות. ממצאים אלו עשויים לסלול את הדרך לפיתוח תרופות חדשות המבוססות על חומרים פסיכדליים לטיפול בדיכאון ומצבים נוירופסיכיאטריים נוספים.

מאת: דנה בר-צבי וידיד העמותה ד"ר דוד לנקרי ממובילי המחקר

בשנים האחרונות חומרים פסיכדליים מקבלים תשומת לב הולכת וגדלה בעולם המחקר. חומרים פסיכדליים הם חומרים פסיכואקטיביים, כלומר גורמים לשינוי בתפיסה, בתודעה וברגש. מקור השם הוא מיוונית - לחשוף (דילין) את הנפש (פסיכה). לרוב נחקרים החומרים הנפוצים יותר כגון LSD, פסילוסיבין (הנמצא ב"פטריות הזיה"), MDMA וקטמין [1,2]. מעבר להשפעות הפסיכואקטיביות, כמו הזיות וחוויות מיסטיות, לחומרים הללו יש לעיתים השפעות טיפוליות מיטיבות על מצבים נוירופסיכיאטריים, כגון חרדה, דיכאון והפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD). 

במחקר [3,4] שפורסם לאחרונה בכתב העת המדעי היוקרתי "Nature", בהובלת צוות חוקרים, ביניהם הישראלי ד"ר דוד לנקרי מאוניברסיטת קולומביה [5], בחנו את החומר הפחות נחקר עד כה 5MeO-DMT (קיצור של 5methoxy-N,N-dimethyltryptamin). חומר פסיכדלי זה הוא תרכובת טבעית המופרשת כמנגנון הגנה על ידי קרפדת המדבר הסונורי (שם מדעי: Incilius alvarius), הידועה גם בשם בופו אלווריוס (Bufo alvarius), שנפוצה בדרום ארצות הברית וצפון מקסיקו.

קרפדת המדבר הסונורי. צילום: Alan Schmierer

בעולמות בריאות הנפש, יש חשיבות למבחר של תרופות בעלות מנגנוני פעולה שונים, מכיוון שאנשים שונים מגיבים לתרופות אחרת אלה מאלה. לחומרים הפסיכדליים הקלאסיים הכוללים את LSD, פסילוסיבין, מסקלין ו-DMT, יש השפעה מיטיבה ארוכת טווח על דיכאון, אך המנגנון התרופתי של פעולתם דומה [1, 6, 7]. במחקר הנוכחי החוקרים בחרו להתמקד במולקולה 5MeO-DMT, אשר גם לגביה יש ראיות כי היא מיטיבה עם אנשים שסובלים מדיכאון וחרדה [8]. הסיבה - הם העריכו כי ייתכן מאוד שלמולקולה זו מנגנון פעולה תרופתי שונה, והפיתוח שלה עשוי לתרום לגיוון במנגנוני הפעולה של תרופות פסיכדליות.

מדוע סברו החוקרים שלחומר 5MeO-DMT יש מנגנון פעולה נוגד דיכאון שונה? משתי סיבות: קודם כול, אופן הפעולה הפסיכדלי שלה. למולקולה זו יש השפעה ייחודית המבדלת אותה מהפסיכדלים הקלאסיים. תחילת הפעולה שלה היא כמעט מיידית וההשפעות הפסיכדליות נמשכות כחצי שעה בלבד, זאת בניגוד לחומרים הפסיכדליים הקלאסיים כגון LSD ופסילוסיבין, שלהם זמן תחילת פעולה מאוחר יותר ומשך זמן השפעה של כ-4-12 שעות. עם זאת, למרות משך הפעולה הקצר, החוויה הפסיכדלית המתוארת של 5MeO-DMT היא עזה ביותר. 

הסיבה השנייה היא פרמקולוגית. החומר 5MeO-DMT והפסיכדלים הקלאסיים פועלים דרך קולטני הסרוטונין במוחנו, שנקראים קולטני 5HT. משפחת 5HT כוללת בתוכה מספר קולטנים שונים. הקולטן 5HT2A (לשם הפשטות נתייחס אליו כאן כ-2A) הוא הקולטן העיקרי שהחומרים הפסיכדלים הקלאסיים פועלים עליו, ולכן הוא גם הנחקר ביותר בהקשר הפסיכדלי. לקולטן 2A מיוחסות רוב ההשפעות של חומרים פסיכדליים אלו - הן ההשפעות הפסיכואקטיביות והן ההשפעות הטיפוליות. בנוסף להפעלת הקולטן 2A, החומר 5MeO-DMT מפעיל בחוזקה גם את הקולטן 5HT1A (או 1A). ד"ר לנקרי ועמיתיו בחרו להתמקד בקולטן 1A. קולטן זה עניין אותם במיוחד, כי הוא קולטן המטרה של תרופות מוכרות נגד חרדה ודיכאון כמו בוספירון (משווקת בארץ בשם סורבון), טרזודון (טרזודיל) ואריפיפרזול (אריפליי).

תחילה, החוקרים בדקו באיזו עוצמה החומרים הפסיכדליים LSD, פסילוסיבין, מסקלין, DMT, ו-5MeO-DMT מפעילים את שני הקולטנים. הם איששו בניסוי כי המולקולה 5MeO-DMT מפעילה את 1A ו-2A באופן דומה, בעוד שהחומרים האחרים מפעילים בעיקר את 2A. 

השלב הבא היה לחקור את תפקידו של הקולטן 1A בהשפעה הטיפולית של 5MeO-DMT. כדי לעשות זאת, ד"ר לנקרי סינתז במעבדה עשרות מולקולות שונות שהן נגזרות של 5MeO-DMT, כלומר, בכל פעם שינה חלק קטן אחר במולקולה, כדי לשנות את תכונותיה. לאחר מכן החוקרים בדקו איך כל נגזרת חדשה משפיעה על הפעלת שני הקולטנים. כאשר הם מצאו מולקולות שמפעילות את 1A יותר מאשר את 2A, הם המשיכו איתן ושינו אותן עוד, עד שלבסוף, אחרי יצירת מעל לשבעים גרסאות שונות, הגיעו למולקולה 4F,5-MeO-PyrT הנקשרת בעיקר ל-1A ונקשרת ברמה מזערית בלבד ל-2A (להרחבה על ההבדל המבני בין שתי המולקולות ראו איור באתר). 

משמאל המולקולה הטבעית 5MeO-DMT המפעילה באותה מידה את שני הקולטנים 5HT1A ו-5HT2A, ומימין המולקולה המהונדסת 4F,5-MeO-PyrT, אשר נקשרת בעיקר אל 1A ומפעילה אותו.

באמצעות טכנולוגיית מיקרוסקופיה מתקדמת (מיקרוסקופיית אלקטרונים - CryoEM) הראו החוקרים איך החומר החדש נקשר לקולטן. על ידי השוואה לצורה שבה תרופות נוגדות דיכאון מוכרות נקשרות אליו הם הסיקו שהקישור הוא זהה, וקישור זהה מרמז על השפעה פרמקולוגית דומה.

כדי לבדוק זאת, בשלב הבא החוקרים בחנו את השפעת המולקולה החדשה במבחנים התנהגותיים בעכברים: שני מבחנים התנהגותיים שונים לדיכאון, וגם בדיקה להשפעות פסיכדליות. עכברים לא יכולים לספר אם עברו חוויה פסיכדלית כמובן, אבל מדד "תגובת ניעור ראש" (head twitch response) יכול לעזור - ככל שהחומר מעורר תגובה פסיכדלית מעוררת הזיות חזקה יותר באנשים, כך גם העכברים שמקבלים אותו מנערים יותר את הראש בשיא השפעתו. החוקרים גילו כי המולקולה המהונדסת אכן הפחיתה את תסמיני הדיכאון בעכברים, ויתרה מזאת, לא הייתה לה עליהם השפעה מעוררת הזיות, בניגוד למולקולה הטבעית. 

בשנים האחרונות הולכות ומצטברות ראיות מחקריות להשפעות נוגדות הדיכאון של חומרים פסיכדליים [1,6-8]. עם זאת, ההשפעות הפסיכואקטיביות של חומרים אלו נחשבות לעיתים כמורכבות הן מבחינת רצון המטופלים לחוותן, והן מבחינת עלות הטיפול העשויה להיות גבוהה כיוון שהוא דורש פיקוח וליווי של רופאים ומטפלים מקצועיים בסדרת מפגשים. 

העובדה שהחוקרים פיתחו נגזרת בעלת פעילות נוגדת דיכאון שאיננה מעוררת הזיות היא משמעותית, וסוללת את הדרך לאפשרות שנוכל להשתמש ביתרונות הרפואיים של חומרים אלו ללא החוויה הפסיכדלית, ובכך להפוך אותם לנגישים יותר למטופלים רבים. בנוסף, הגילוי מרחיב את הידע שלנו על מגוון המנגנונים הביולוגיים של הטיפול התרופתי בחומרים פסיכדליים. 

אז האם החוקרים מצאו תרופה חדשה לדיכאון? יש עוד שלבים לא מעטים בדרך. צריך להבין מאפיינים רבים במולקולה לפני שהיא תוכל להמשיך למבחנים קליניים כתרופה. למשל, איזו כמות מהמולקולה מצליחה להגיע למוח, מהן ההשפעות הנוספות שלה על הגוף, כמה זמן נמשכת הפעילות, ועוד. החוקרים מציינים כי מולקולה זו היא מאוד פּוֹטֶנְטִית - כלומר, גם ריכוזים נמוכים מאוד ממנה גורמים לפעילות גבוהה של הקולטן, וייתכן שעדיף לעשות שינויים נוספים, ולייצר מולקולה דומה בעלת פעילות מבוקרת יותר. מה שבטוח הוא שמחקר פורץ דרך זה מרחיב את תחום הפרמקולוגיה לתרופות נוספות המבוססות על מולקולות פסיכדליות. 

* חשוב לנו להדגיש כי הכתוב אינו מהווה המלצה רפואית לשימוש בחומרים פסיכדליים וכמובן שאינו המלצה לעבור על החוק. כפי שלחומרים מועילים רבים כגון תרופות יש תופעות לוואי, גם כאן - לצד היתרונות האפשריים קיימים סיכונים. נטילת חומרים פסיכדליים עלולה לגרום למצוקה רבה ולהשפעות לטווח ארוך. אזהרה נוספת היא שיש "מטפלים" רבים ללא שום הכשרה המציעים טיפול פסיכדלי בלתי חוקי ללא אישור משרד הבריאות, ועל כן עלולים לגרום נזק בשל חוסר מקצועיות או רשלנות, ואף לנצל לרעה את מצב ההכרה המעורפל של המטופלים כדי לפגוע בהם בזדון. כמו כן, במסגרות בלתי חוקיות אין כל פיקוח על זהותם ועל טיבם של החומרים עצמם. 

ד"ר דוד לנקרי הוא עמית מחקר במחלקה לכימיה, באוניברסיטת קולומביה בניו יורק

עריכה: גליה הלוי שדה

מקורות

1. הרנסנס הפסיכדלי - מדע גדול בקטנה
2. על קופים מסוממים וקרפדות מעושנות - פודקאסט מדברימדע 
3. המאמר בכתב העת Nature 
4. סקירה של המאמר ב-Nature Briefing
5. כימיה פסיכדלית - פרק עם דוד לנקרי בפודקאסט תודעה רבה
6. מטא-אנליזה על פסיכדלים ודיכאון
7. שימוש ב-5MeO-DMT והפחתה בדיכאון וחרדה