חוקרים מאוניברסיטת קופנהגן ומבית החולים Hvidovre שבדנמרק, פענחו את הדרך שבה נגיף הצהבת מסוג C מתחמק ממערכת החיסון. לממצא זה חשיבות עתידית לאבחון ולטיפול בנשאי המחלה, ואולי גם במחלות נגיפיות אחרות.

עד שנות השמונים של המאה ה-20 היו מוכרים רק שני נגיפים שגורמים לדלקת כבד המתבטאת בצהבת: נגיף הצהבת מסוג A ונגיף הצהבת מסוג B. בתחילת שנות השמונים התגלו חולים רבים בדלקת כבד שלא נשאו את שני הנגיפים האלה, ולכן כונתה מחלה זו בהתחלה דלקת כבד שאינה מסוג A או B. גורם המחלה בחולים אלה לא אותר.  

חוקר הנגיפים מייקל הוטון (Houghton) חשד שריכוז הנגיפים בחולים נמוך מאוד ועל כן מדובר בנגיף אחר. בטכניקות מתוחכמות של ביולוגיה מולקולרית הוא הצליח ב-1989 לבודד מדגימת כבד של שימפנזה נגועה את החומר התורשתי של נגיף הצהבת מסוג C ולאפיין אותו. בשנת 2020 קיבל הוטון, יחד עם שני חוקרי נגיפים נוספים, פרס נובל לרפואה על גילוי ואפיון הנגיף [4,5]. הנגיף, שקיבל את השם Hepacivirus, משתייך למשפחה מוכרת של נגיפים - Flaviviridae, אשר אליה שייכים, בין היתר, גם הנגיפים הגורמים לקדחת צהובה, קדחת דנגי ונגיף הזיקה. 

החומר התורשתי (הגנום) של נגיפי צהבת C הוא גדיל בודד של RNA שעליו יש גן יחיד באורך 9600 בסיסים. תוצר הגן הוא חלבון אחד גדול, שמתפרק לאחר ייצורו לעשרת החלבונים הנגיפיים. הגנום הנגיפי מוכפל בשני שלבים על ידי אנזים נגיפי. 

מאז 1989 למדנו שיש לנגיפי הצהבת C שישה זנים שונים, ושבניגוד לנגיפים רבים אחרים אשר מסולקים מגוף החולה לאחר ההדבקה והמחלה הראשונית, בצהבת C המצב שונה - במרבית הנדבקים הנגיף נשאר בגוף ואינו מסולק על-ידי המערכת החיסונית. כתוצאה מכך יש כ-50 מיליון איש ברחבי העולם שהם חולים כרוניים במחלות הנגרמות מהנגיף: דלקות כבד וצילוק הכבד. אלה עלולות להתפתח לסרטן בכבד, ובכל שנה מתים מהן כ-300,000 חולים. 

עד ממש לאחרונה לא היה ברור מה מפריע למערכת החיסון להתגבר על הנגיפים ולסלקם מגוף החולים. במחקר שפורסם ביולי השנה, גילו ג'פה וינטר (Vinther) מהמחלקה לביולוגיה של אוניברסיטת קופנהגן, טרואלס שיל (Scheel) וג'נס בוך (Bukh) מהמחלקה למחלות זיהומיות של בית החולים Hvidovre  בקופנהגן, שמולקולת ה-RNA - החומר התורשתי של הנגיף, המורכבת לרוב מארבע אבני בניין (נוקלאוטידים) מוכרות - מתחילה בכ-75% מהמולקולות שנבדקו בנוקלאוטיד בלתי שגרתי ל-RNA, המכונה בקיצור FAD (ר"ת של Flavin Adenine Dinucleotide). מולקולת ה-FAD מורכבת מ-ATP (נוקלאוטיד שגרתי) שאליו מחוברת מולקולה של ויטמין B2. ה-FAD מוכרת כמולקולה חשובה במסלולים ביולוגיים אחרים אך לא ב-RNA. כך התברר שלרוב מולקולות ה-RNA הנגיפי (מעל 75%) יש כיפת FAD. 

החוקרים ידעו ממחקרים קודמים שאי אפשר לסנתז את החומר התורשתי של הנגיף בתרבית תאים ללא נוכחות FAD, וחשדו שהמולקולה מעורבת איכשהו במנגנון ההתחמקות, אך לא הצליחו לגלות איך. אנזים שמבקע את מולקולת ה-FAD לשניים - Nudix pyrophosphohydrolase 23 - אשר בודדו אותו מצמח התודרנית הלבנה (Arabidopsis thaliana) עזר להם לפענח את המנגנון.  

על-ידי שימוש באנזים הצמחי שמבקע את ה-FAD הוכיחו החוקרים שהכיפה הזו ממסכת את המולקולה הנגיפית ומונעת את זיהויה על-ידי מערכות ההגנה מחוץ לתאים ובתוכם, וכתוצאה מחיתוך ה-FAD נעלם הנגיף מתרביות הניסוי שלהם. במקביל הם הראו שאין לכיפוי השפעה על יציבות ה-RNA או על זמן מחצית החיים שלו, וזה מחזק את ההשערה שתפקידו של הכיפוי הוא בהתחמקות הנגיף ממערכת החיסון. 

אסטרטגיית הישרדות נגיפית כזו לא הייתה מוכרת למדע קודם. הבנת המנגנון וזיהוי נגיפים נוספים שמשתמשים בו (אם יש כאלה…) תוכל לסייע באיתור הנגיפים ובפיתוח תרופות חדשניות שיצילו חיי אדם. 

עריכה: שיר רוזנבלום-מן

מקורות

1. המאמר מ-Nature, יולי 2023: Sherwood et al, (2023) Hepatitis C virus RNA is 5′-capped with flavin adenine dinucleotide.
2. ציוץ של ג'פה וינטר (Vinther) בטוויטר מיולי 2023.
3. ראיון רדיו של המחבר ב"שלושה שיודעים", 22 באוגוסט 2023, בין 50:06 ל-57:48. 
4. פוסט מדע גדול, בקטנה: הוכרזו זוכי פרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 2020, מאת אורן אוסטר.
5. פודקסט מדע גדול, בקטנה, פרק 55: ד"ר דרור בר ניר - פרס הנובל הוויראלי.