ביולוגיה סינתטית (SynBio) היא ענף מחקר ותעשיה רב-תחומי המשלב ידע מעולמות ההנדסה, הביולוגיה ומדעי המחשב לטובת שימושים רבים ומגוונים במערכות ביולוגיות מהונדסות. רשות החדשנות של ישראל בחרה להשקיע בתחום זה, בין היתר במתן מימון לחברת אלאג'ין (Alagene). קבוצת iGEM מאוניברסיטת תל אביב ריאיינה את ד״ר אור רותם, מנהל הטכנולוגיות של החברה. בריאיון סקר ד"ר רותם את הנעשה בתחום הביולוגיה הסינתטית בארץ ובעולם, והתייחס לתפקידה של אלאג'ין ולחשיבותה.

פוסט אורח מאת רינת סבן, חן אגסי ותום בורנשטין

- הביולוגיה הסינתטית היא תחום אין-סופי, מרתק, מורכב ויקר, שיש בו לא מעט סיכונים. במה אלאג'ין בוחרת להתמקד?

חברת אלאג'ין הוקמה במרץ 2022, בסיוע כספי מדינה, כדי לפתח תשתית שירות בביולוגיה סינתטית, שהייתה חסרה בישראל עד כה, לטובת קהילת המחקר והפיתוח המקומית, באקדמיה ובתעשייה. מאז הקמתה, אלאג'ין מתמקדת במערכות מיקרוביאליות, קרי חיידקים, שמרים ופטריות אחרות. אנחנו מנגישים שירותים בביולוגיה סינתטית במערכות אלו ליישומים משני סוגים עיקריים:

Biomanufacturing / Bioproduction – תהליכים הכוללים שימוש בתאים חיים כגון חיידקים, שמרים או תאי יונקים, לייצור מוצרים שונים, החל בתרופות וחיסונים וכלה בחומרי מזון. הרעיון הוא לרתום את היכולות הטבעיות של התאים לייצר חומרים רצויים כדי להפוך את הייצור התעשייתי ליעיל ובר-קיימא מבחינה כלכלית, תפעולית וסביבתית. המעבר ממערכות ייצור כימיות למערכות ביולוגיות נעשה, בין היתר, כדי להתאים לתקינה חדשה ומחמירה לתעשייה ירוקה.
Bioproduction רלוונטי מאוד לשוק הישראלי, במיוחד בעולם החלבונים האלטרנטיביים, שבו ישראל היא חלוצה בקנה מידה עולמי, עם מספר השקעות בתחום שהוא שני רק לארה"ב. למשל, כל חברות הבשר המתורבת שואפות להתבסס על מערכות כאלו, שתוכלנה להפחית את עלויות החומרים הנדרשים לייצור וגידול בשר מתורבת. כיום מערכות אלו מבוססות על תאי יונקים ומיוצרות בתקן פרמצבטי, לכן הייצור יקר מאוד, ברמה שאינה מאפשרת מכירה של בשר מתורבת כמוצר צריכה. אלאג'ין לקחה על עצמה לפתח מערכת יעילה וכדאית מבחינה כלכלית לייצור של החומרים הנדרשים לגידול הבשר המתורבת במיקרואורגניזמים, כחלק מפעילותה במאגד הבשר המתורבת הלאומי (מאמץ משותף של חברות מסחריות וקבוצות מחקר אקדמיות ישראליות, במימון המדינה, לפיתוח פתרונות עבור תעשייה זו). אתגר היעילות הכלכלית רלוונטי באותה מידה לתעשיית החלב המתורבת, הואיל וחלבוני חלב, המיוצרים במערכות דומות, נדרשים להגיע לרמות ביטוי גבוהות מאוד כדי שהייצור יהיה בר-קיימא.

יישום נוסף של ביולוגיה סינתטית הוא שימוש בחיידק או בשמר עצמו כתוצר הסופי, כמערכת חיה שיודעת לעשות שלושה דברים עיקריים: חישה, תגובה וגדילה. מדובר במערכות אשר מסוגלות להגיב לנוכחות או להיעדר של חומרים מסוימים – מערכות שמייצרות חומר בתגובה להימצאות של חומר כלשהו, מערכות שמזהות מחסור בחומר ומייצרות את החסר, או מערכות שמזהות חומר לא רצוי ומפרקות אותו.

למשל, כבר היום יש בעולם חיידקים שהונדסו כך שהם מאירים כאשר הם מזהים חומרים מזהמים במים. סוג זה של חיישן שימושי במיוחד לניטור איכות המים בנהרות, אגמים ושפכים תעשייתיים. באופן דומה, קבוצת מחקר באוניברסיטה העברית מובילה פיתוח של חיישן ביולוגי לזיהוי מוקשים בקרקע.

בפעילותה העסקית, אלאג'ין שמה דגש על פירוק מזהמים סביבתיים באמצעים מיקרוביאליים, בשל מיעוט הפתרונות הזמינים כיום בתחום זה והמענה החלקי שהם מציעים, ובשל עלייה בתשומת הלב הרגולטורית הניתנת לזיהום סביבתי. "לתחושתנו", אומר אור, "זהו תחום שבו ביולוגיה סינתטית יכולה להוות כלי שובר שוויון."

- מה אלאג׳ין עושה בעצם?

אלאג׳ין אינה חברת מוצר, כלומר היא אינה מפתחת מוצר משל עצמה! המודל העסקי שלנו מיוחד וייחודי בישראל. בתחום הביולוגיה הסינתטית, התשתיות הנדרשות לפיתוח מוצר יקרות ומורכבות מאוד, ודורשות כוח אדם מיומן. זאת אחת הסיבות המרכזיות לכך שהתחום עדיין אינו מפותח בישראל. אלאג׳ין פועלת בעצם כחברת תשתית, במודל תפעולי המכונה Biofoundry, כדי לסייע לחברות אחרות בשלבים המוקדמים של פיתוח המוצר.

ניקח לדוגמה חברה שרוצה לפתח גלאי לגלוקוז (למשל למדידת רמות סוכר בדם). כדי לעשות זאת צריך למצוא מהו הרכיב הביולוגי שמזהה רמות שונות של גלוקוז, ומהי הדרך הזולה והמהירה ביותר לייצר כמויות גדולות ממנו. במקרה זה החומר עצמו כבר ידוע, ומדובר בחלבון. החברה רוצה שיהיה לה יתרון יחסי על חברות אחרות שכבר יש להן מוצר לשוק זה, ולכן היא תרצה שלמוצר שלה יהיה יתרון כלשהו, למשל במחיר או ברמת הדיוק. כאשר חברה כזו פונה לאלאג׳ין, אנחנו מיישמים גישת פיתוח הנדסית שכוללת שלושה שלבים:

בשלב הראשון אנחנו משתמשים בכלים חישוביים ובבינה מלאכותית כדי לנבא אילו שינויים במבנה של החלבון יביאו לדיוק גבוה יותר בניטור רמות הגלוקוז, ואילו שינויים ברצף ה-DNA יביאו לייצור מיטבי של החלבון במערכת ייצור מיקרוביאלית נתונה, אשר נבחרת על בסיס מכלול שיקולים המתייחסים למוצר ולייצורו בקנה מידה תעשייתי בבוא העת.

בשלב השני אנחנו מאמתים את התחזיות החישוביות במעבדה ומוודאים שהחלבון אכן פועל טוב יותר מהחלבון המקורי ומיוצר בהספק הדרוש. במקרים רבים אין די בסבב אחד של חיזוי וסריקה, ואנו מבצעים כמה סבבים כאלה, לשיפור מערכת הייצור ותפקוד החלבון.

בשלב השלישי אנחנו משלימים את פיתוח האב-טיפוס בפיתוח תהליך ייצור משלים לגנטיקה הייחודית שיצרנו. עושים זאת על ידי כיול שיטת גידול המיקרוב וייצור החלבון, תהליך הקרוי פרמנטציה מדייקת. בהמשך מכיילים שיטה לניקוי החלבון כך שהתוצר יעמוד בדרישות התפעוליות והרגולטוריות, כתלות בתרחיש המימוש, שילוב החלבון בגלאי הגלוקוז במקרה שלנו.

- מה צפוי לתחום הביולוגיה הסינתטית בעתיד?

כיום יש הבנה שביולוגיה סינתטית היא במידה רבה המהפכה התעשייתית הבאה. בכל תחום תעשייה שניתן לחשוב עליו כבר משתמשים בביולוגיה סינתטית – בריאות, חקלאות, קיימות, מזון, חומרים, בטחון ותעשיות מסורתיות – זאת משיקולי רגולציה וקיימות. בארץ פחות מרגישים את שיקולי הקיימות, אבל בחו"ל הם כבר שיקולים עסקיים לכל דבר, כי הלקוח דורש מוצרים שמיוצרים בתעשייה בת-קיימא. הממשל בארצות הברית הודיע אף הוא על השקעה ארוכת טווח בביולוגיה הסינתטית. אם כן, השוק עובר שינוי גם בשל הכוונה מלמעלה וגם כתוצאה מדרישה מלמטה. התעשיינים פוזלים יותר ויותר לעבר פתרונות ביולוגיים, בין היתר מכיוון שיש מוצרים שמיוצרים באופן מיטבי במערכות ביולוגיות. ניתן לראות גם מספר הולך וגדל של  קרנות הון סיכון שהתמקדו עד כה בעיקר בהייטק, ולאחרונה החלו להפנות תשומת לב לביולוגיה סינתטית.

את הריאיון עם ד״ר אור רותם ערכו חברי קבוצת ה-iGEM של אוניברסיטת תל אביב לשנת 2023, הכוללת סטודנטים מתחומי מדע שונים. iGEM היא תחרות בין-לאומית בתחום הביולוגיה הסינתטית, שמטרתה להעלות המודעות ולשפר ההבנה של הקהילה המדעית בפרט והציבור הרחב בכלל בכל הקשור לביולוגיה סינתטית.
קבוצת ה-iGEM של אוניברסיטת תל אביב משתתפת בתחרות מאז שנת 2019, וכבר רשמה הישגים מרשימים. את הקבוצה מובילים פרופ' תמיר טולר מהפקולטה להנדסה ביו-רפואית ומתן ארבל, ששוקד על לימודי הדוקטורט שלו בפקולטה למדעי החיים. תוכלו לקרוא עוד על הפרויקט של הקבוצה, שטסה להתחרות בפריז בנובמבר האחרון, באתר שלהם.

רינת סבן היא בוגרת תואר ראשון בהנדסה ביו-רפואית וביולוגיה בדגש מדעי המוח וסטודנטית לתואר שני בהנדסת חשמל, אוניברסיטת תל אביב.
חן אגסי היא סטודנטית בתוכנית הבינתחומית לתלמידים מצטיינים - לאוטמן, אוניברסיטת תל אביב.
תום בורנשטין הוא דוקטורנט בביה"ס שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן בפקולטה למדעי החיים, אוניברסיטת תל אביב.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] האתר של אלאג'ין

[2] על תחרות iGEM

[3] מאמר על ביולוגיה סינתטית, הכולל דוגמאות לשישה מוצרים שנמכרים כיום

[4] אתר נבחרת iGEM 2023 של אוניברסיטת תל אביב