עד לפני כמאה שנים היו מחלות מדבקות גורם המוות הנפוץ ביותר בעולם. זיהומים חיידקיים היו בגדר סכנת חיים מיידית, ומגפות כמו הדבר, שהוביל למוות השחור, כמעט מחקו אוכלוסיות שלמות. אז מה עלינו לעשות כדי שמצבים אלו לא יחזרו? כיצד יכול האדם להתמודד עם הבעיה ההולכת וגדלה של עמידות חיידקים לאנטיביוטיקה? מחקר חדש שפורסם בנייצ'ר מציע מנגנון היכול לפגוע בחיידקים באמצעות הסבת נזק למעטפת התא שלהם.

מאת ד״ר גדעון מאמו, בשיתוף עמותת סיינס אברוד

לפני כ־95 שנה, בשנת 1928, זיהה אלכסנדר פלמינג את האנטיביוטיקה המודרנית הראשונה – הפניצילין [1]. 17 שנים נוספות נדרשו עד שתרופת הפלא הזאת הבשילה לכדי מוצר מסחרי ונמכרה לכלל הציבור. תחילה היה נדמה כי המאבק בין האדם לחיידקים מחוללי המחלות הוכרע, אך בתוך זמן קצר התברר שזהו רק פרק ראשון (וחשוב) במסע ארוך, וכי עלינו להבין היטב את האנטומיה והפיזיולוגיה של החיידקים על מנת להתמודד איתם טוב יותר.

ראשית, מהי אנטיביוטיקה? מדובר בקבוצה רחבה מאוד של חומרים אשר מקורם עשוי להיות טבעי, טבעי למחצה או סינתטי. הדבר שמייחד את החומרים הללו הוא העובדה שהם פוגעים במבנים חשובים או בפעילות חיונית של תא החיידק מבלי לפגוע כמעט בתאי הגוף שלנו. לכן, חומרים אלה יעילים מאוד בהרג של חיידקים ובמניעת התפשטות של מזהמים אשר חדרו לגוף. ועם זאת, חיידקים יכולים לשנות את הפיזיולוגיה שלהם, למשל עקב מוטציות אקראיות. כאשר הם נחשפים לאנטיביוטיקה המוטנטים עוברים סלקציה טבעית, וזאת מובילה לאבולוציה מזורזת וליצירת חיידקים עמידים. כתוצאה מכך, בעשורים האחרונים חלה עלייה משמעותית בהופעתם של "חיידקי־על", העמידים למספר רב של אנטיביוטיקות ומציבים בעיה קשה מאוד בפני בתי החולים.

כדי שנוכל למצוא ולתכנן חומרים אנטיבקטריאליים חדשים עלינו להגדיל את “בנק המטרות” – או במילים אחרות – לזהות כמה שיותר אלמנטים ותהליכים הייחודיים לחיידקים ושאליהם אפשר להכווין את האנטיביוטיקות החדשות. מטרה אחת שכזאת הם הריבוזומים – מכונות שמייצרות את החלבונים בתאים ושפעילותן חיונית ביותר. ריבוזומים קיימים אומנם גם בתאי גופנו, אך המבנה שלהם אינו זהה. מחקריה של זוכת פרס נובל פרופ' עדה יונת הראו כיצד אנטיביוטיקות מסוימות נקשרות לריבוזום החיידקי באופן ספציפי [2],[3]. בכך נפתחה אפשרות לתכנן מולקולות חדשות אשר יבצעו פעולה דומה ביעילות רבה יותר.

מטרה פוטנציאלית נוספת, חשובה לא פחות, היא מעטפת החיידק. המעטפת של חיידקים שונה ובדרך כלל מורכבת יותר מזאת של תאי גוף האדם. להמחשת החשיבות שלה – ההבדלים במבנה מעטפת החיידק משמשים בסיס לחלוקה היסודית והמוכרת ביותר של ממלכת החיידקים; בשיטה שפותחה בידי הנס כריסטיאן גראם בשנת 1884 למטרת צפייה בחיידקים במיקרוסקופ, מיני חיידקים מסוימים (גראם־חיוביים) נצבעו בעוד שמינים אחרים (גראם־שליליים) לא נצבעו. כיום אנו יודעים שהסיבה לכך היא הבדלים במבנה המעטפת שלהם. על פי ארגון הבריאות העולמי, רוב החיידקים העמידים והמסוכנים ביותר הם גראם־שליליים [4], והסיבה העיקרית לכך היא שאלה עטופים במעטפת תלת־שכבתית המגנה עליהם. בעוד שהשכבה הפנימית ביותר היא ממברנה הדומה לזאת שבתאי גופנו, שתי השכבות החיצוניות, דופן התא והממברנה החיצונית, אינן קיימות בתאי אדם או בעלי חיים. דופן התא היא רשת חיונית של סוכרים וחלבונים אשר משמשת מטרה להתקפה עבור מספר רב של חומרים אנטיביוטיים, וביניהם הפניצילין. הממברנה החיצונית שעוטפת את דופן התא היא בעלת מבנה א־סימטרי ייחודי, המונע כניסה של מגוון רחב של חומרים לתא, ובכללם חומרים אנטיבקטריאליים.

בשנים האחרונות הושקעו מאמצים רבים בניסיונות להבין את הארגון המרחבי של מולקולות בממברנה החיצונית, וכן כיצד החיידקים מצליחים לעצב ולשנות את הארכיטקטורה שלה. באמצעות שיטות ביוכימיות ומיקרוסקופיית כוח אטומי (Atomic Force Microscopy) ברזולוציה גבוהה במיוחד, התגלה לאחרונה כי חלקים ניכרים מפני השטח של הממברנה מכוסים בחלבונים, וכי אלה יוצרים מערך בעל סימטריה משושה הדומה למבנה של שריון [5],[6]. במאמר נוסף שפורסם בכתב העת Nature, קבוצת חוקרים מאוניברסיטת אוקספורד וביניהם מחבר הפוסט, שעבדה בשיתוף עם קבוצה מניוקאסל, הצליחה להבין את המנגנון אשר מכווין את בניית מערך החלבונים אל אזורים מסוימים על פני השטח של התא וכך מוביל ליצירת השריון [7].

החוקרים הבחינו כי כאשר החיידק גדל, הוא מתאם בין בניית הממברנה החיצונית לבניית דופן התא. החוקרים גילו שהדבר מתאפשר מכיוון שפעילות המכונה אשר משבצת את החלבונים החדשים אל תוך הממברנה החיצונית (קומפלקס חלבוני הנקרא BAM), נשלטת על ידי רכיבים בדופן. הבקרה בנויה כך שקומפלקס ה־BAM עובר למצב פעיל רק באזורים שבהם החלה הדופן לגדול, וכך נוצר תיאום מדויק בבניית השכבות. מסקנה אפשרית היא שפגיעה באחד מרכיבי מנגנון התיאום שהתגלה תשבש את בניית הממברנה החיצונית, ושכתוצאה מכך תיפגע ההגנה שזו מספקת לחיידק.

בשנים האחרונות פותחו כמה חומרים אנטיבקטריאליים המפריעים לפעילות של קומפלקס ה־BAM, אך אלה טרם הבשילו לכדי מוצר מסחרי. יש לקוות שהמידע החדש, ואיתו מחקרים נוספים, יאפשרו לתכנן חומרים אשר יפגעו בבניית מעטפת החיידק. פגיעה שכזאת תישא רווח כפול, וזאת מכיוון שאף שהיא כשלעצמה עשויה לגרום להרג החיידק, גם אם הוא לא יושמד, הפרצה בשריון תגביר את פגיעותו  לאנטיביוטיקות נוספות.

ד"ר גדעון מאמו הצטרף לאחרונה למחלקה למיקרוביולוגיה וגנטיקה מולקולרית באוניברסיטה העברית, לאחר שסיים את עבודת הפוסט־דוקטורט באוניברסיטת אוקספורד. הוא חוקר את המנגנונים החיוניים לבניית מעטפת התא בחיידקים ומנסה להבין כיצד התנאים הפיזיולוגיים והסביבתיים משפיעים על תהליכים אלו.

ארגון המדענים הישראלים בחו"ל ScienceAbroad הוא ארגון ללא כוונות רווח, הפועל מאז 2006 לשמירת קשר עם חוקרים ישראלים בעולם והשבת המוחות לישראל. ScienceAbroad הוא קהילה בינלאומית עבור יותר מ־4,500 חוקרים ישראלים ב־300 קמפוסים ברחבי העולם. הארגון מפעיל 30 מרכזים בצפון אמריקה, אירופה ואוסטרליה ו־5 תחומים מקוונים המנוהלים על ידי מדענים מתנדבים. הארגון מעניק כלים, מפתח קשרים ופותח דלתות למדענים ישראלים המבקשים לשוב לישראל על מנת שיביאו עימם את הידע, הכישרון, הניסיון והקשרים שצברו לאקדמיה ולתעשייה כמנוע צמיחה לישראל.

עריכה: יהונתן הופמן.

מקורות והרחבות

[1] מאמר על אלכסנדר פלמינג והפנצילין

[2] מאמר על מחקריה של עדה יונת

[3] פוסט על עדה יונת - מדע גדול בקטנה 

[4] מי הם החיידקים העמידים והמסוכנים על פי ארגון הבריאות העולמי

[5] מחקר המתאר את פני השטח של חיידקים 1 

[6] מחקר המתאר את פני השטח של חיידקים 2

[7] מחקר המתאר את מנגנון התיאום בבניית המעטפת