הן מצויות בכל חלקי גופנו ובכל רחבי עולם החי והצומח – מולקולות חלבוניות קטנות הקרויות פֶּפְּטִידִים, שמחסלות פולשים מזהמים. מתברר שבמקרים מסוימים הפעילות הביולוגית שלהן יכולה להועיל גם בדרכים נוספות, והן משמשות אותנו לפיתוח תרופות. דרך סיפורם של שני פפטידים נגלה מהן אותן מולקולות שמגינות עלינו, ואיך קצת סקרנות אפשרה לגלות אותם בעור של צפרדע ולקרוא להם בשמות מפתיעים.

סיפורנו מתחיל במעבדה לחקר ביטוי גנים במרילנד, ארה"ב. במעבדה התבצע מחקר על ביציות של צפרדע רפואית מצויה (Xenopus laevis), ולצורך כך חילצו שחלות מצפרדעים נקבות בניתוח. בסיום הניתוח החזירו את הצפרדעים להתאוששות באקווריום שלהן. המים באקווריום הכילו, באופן טבעי, מיקרואורגניזמים רבים.

מיקרואורגניזמים (או בעברית: "יצורונים") הם יצורים חיים שניתן לראותם רק באמצעות מיקרוסקופ, וביניהם חיידקים, שמרים, אצות קטנות ועוד. מרבית המיקרואורגניזמים הידועים אינם מזיקים, אך חלקם מוצאים בפצעים פתוחים מצע נוח להתיישבות ולהתרבות ועקב כך הם יוצרים זיהום.

החוקרים הבחינו כי למרות שהצפרדעים חשופות מאוד להתפתחות של זיהום על גבי פצע הניתוח, ברוב המוחלט של המקרים החלימו הפצעים מבלי שיתפתח זיהום [1]. איך זה ייתכן?

למרות שהמחקר במעבדה עוסק בתחום אחר לחלוטין, החוקרים הסקרנים החליטו לנסות לפתור את התעלומה. לצורך כך הם הפיקו מיצוי מעור הצפרדעים וחיפשו בו מרכיבים בעלי פעילות נוגדת חיידקים. הם גילו שתי מולקולות קטנות, דומות מאוד זו לזו, שלא היו מוכרות קודם לכן. כל אחת מהן הייתה מורכבת משרשרת קצרה של 23 חומצות אמינו – אבני הבניין של חלבונים. מולקולות כאלה נקראות פֶּפְּטִידִים. לאור הפעילות נוגדת החיידקים שלהן וההבנה שהן כנראה הגנו על הצפרדעים מפני התפתחות זיהומים, החוקרים החליטו לקרוא למולקולות שמצאו בשמות 'magainin 1' ו- 'magainin 2' – שנגזרו מהמילה העברית 'מגן' [1].

פפטידים בעלי פעילות נגד מיקרואורגניזמים נקראים פפטידים אנטי-מיקרוביאליים. הם קיימים בבני אדם, בבעלי חיים מסוגים שונים, בצמחים, בפטריות וגם בחיידקים עצמם! הם מרכיב במערכת החיסון המולדת של יצורים חיים. כיום ידועים כמה אלפי פפטידים שונים כאלה, ולפי מאגר הפפטידים האנטי-מיקרוביאליים, 147 מתוכם מקורם בבני אדם! [2]

בדומה למגיינין 1 ו-2, פפטידים אנטי-מיקרוביאליים מצויים על פי רוב ברקמות שבאות במגע עם הסביבה החיצונית – העור, בלוטות הפרשה, מערכת העיכול, דרכי הנשימה, רירית הרחם ועוד, אבל הם גם יכולים להיות מיוצרים על ידי תאי מערכת החיסון, בכליות ואף במערכת העצבים ובמוח [3]. יצורים חיים יכולים לייצר אותם באופן קבוע, וגם בתגובה לחדירה של פולשים [4].

ברוב המקרים פפטיד מסוים יכול לפעול כנגד מגוון רחב של מיקרואורגניזמים פולשים [5]. כך למשל, נמצא כי מגיינין 1 ו-2 פעילים כנגד חיידקים רבים וגם כנגד פטריות ווירוסים מסוימים [1, 6]. מגיינין 2 נמצא פעיל גם נגד פרוטוזואה – מיקרואורגניזמים חד-תאיים, וביניהם גם  מחוללי מחלות המלריה והלישמניה [1].

איך בדיוק פועלים פפטידים אנטי-מיקרוביאליים? זה תלוי בסוג הפפטיד, במבנה ובריכוז שלו, וגם במיקרואורגניזם המטרה. לכן אין לשאלה זו תשובה חד-משמעית, שנכונה עבור כל המקרים. אז מה כן ידוע? קטילת מיקרואורגניזמים על ידי פפטידים תערב בדרך כלל אינטראקציה עם קרום התא שלהם. במקרים רבים תביא אינטראקציה זו לקטילה, ובמקרים אחרים היא תאפשר לפפטידים לחדור אל התא ולהפריע לתהליכים תוך-תאיים שונים, כגון ייצור חומצות גרעין וחלבונים. תמונות יפות של מנגנוני פעילות אפשריים של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים אפשר למצוא במאמר הזה [7].

אפשר ולומר שפפטידים אנטי-מיקרוביאליים מספקים לנו, וליצורים חיים בכלל, הגנה נרחבת וטובה מפני פולשים וזיהומים. אבל זה לא הכל. מתברר שלחלק מהפפטידים פעילות נוספת, שאינה קשורה בהכרח למיקרואורגניזמים. לדוגמה, הפפטיד LL-37, המצוי בעור ובתאי דם לבנים של בני אדם, מעודד התרבות ונדידה של פיברובלסטים – תאים שיוצרים את רקמת החיבור בגוף, והם בעלי תפקיד חשוב בריפוי פצעים. זאת בנוסף לפעילותו של הפפטיד כנגד חיידקים, וירוסים ופטריות [3]. כמו כן, נמצא שכאשר משתמשים במגיינין 2 (שאת פעילותו נגד מיקרואורגניזמים כבר הספקנו להכיר) בריכוזים נמוכים שאינם רעילים לתאי דם נורמליים של אדם, ניתן לקטול באמצעותו תאים סרטניים בתרבית [8].

האפקטיביות והנוכחות הנרחבת של הפפטידים האנטי-מיקרוביאליים ביצורים חיים הביאו לניסיונות פיתוח של טיפולים ותרופות שמבוססים עליהם [3]. למרות זאת, עד היום מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה- FDA) אישר לשימוש רק מעט מאוד תרופות כאלה [9]. תהליך פיתוח ואישור של תרופה דורש זמן כדי לוודא, בין השאר, שהתרופה פועלת ביעילות ובאופן בטוח יחסית למשתמש (תוכלו לקרוא עוד על התהליך כאן [10]). רוב התרופות המבוססות על פפטידים אנטי-מיקרוביאליים שכן אושרו, משמשות לטיפול בפציעות ובזיהומים חיצוניים על העור ובעיניים, ובמקרים של זיהומים חמורים – גם לטיפול בהזרקה [9]. דוגמא לתרופה שאושרה לשימוש (בשנת 1955) היא גרמיצידין (Gramicidin D) – תערובת של שלושה פפטידים מאותה משפחה, שמקורם בחיידק האדמה Brevibacillus brevis. התערובת משמשת מרכיב במשחות לטיפול בדלקות עיניים ועור [9].

לסיכום, אפשר לומר שלפפטידים האנטי-מיקרוביאליים פוטנציאל טוב לשמש בסיס לטיפולים ותרופות, אך נדרשת עבודה של מחקר, פיתוח ובקרה שתתאים אותם לשימוש רפואי.

עריכה: סמדר רבן

מקורות והרחבות

[1] המאמר על גילוי Magainin 1 ו-Magainin 2

[2] מאגר הפפטידים האנטי-מיקרוביאליים

[3] מאמר סקירה על פפטידים אנטי-מיקרוביאליים בבני אדם

[4] מאמר סקירה על פפטידים אנטי-מיקרוביאליים ביצורים חיים רב-תאיים

[5] מאמר סקירה על פפטידים אנטי-מיקרוביאליים

[6] מחקר שבו בדקו פעילות של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים נגד וירוסים

[7] מאמר סקירה על מנגנון הפעילות של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים, עם תמונות להמחשה

[8] פעילות אנטי-סרטנית של פפטידים אנטי-מיקרוביאליים

[9] מאמר סקירה על שימוש תרופתי בפפטידים אנטי-מיקרוביאליים

[10] כתבה על מחקרים קליניים בפיתוח ואישור תרופות