מוות ממחלות זיהומיות הוא גורם המוות השלישי בשכיחותו בישראל ובעולם, וצפוי להפוך לראשון ב-2050 אלא אם יחול שינוי במגמה. רבות ממחלות אלו נגרמות על-ידי חיידקים עמידים לכל סוגי האנטיביוטיקה הידועות כיום. שימוש בנגיפים התוקפים חיידקים - בקטריופאג'ים - יכול להביא למהפכה בתחום רפואת מחלות זיהומיות.

שנתיים וחצי לאחר שהקורונה פרצה אל חיינו בסערה, כולנו כבר מומחים לנגיפים. מקדם הדבקה, גרף אקספוננציאלי, אבחון וזיהוי ב-PCR - הפכו כולן למילים שגורות בקרב הקהל הרחב. גם ההבנה כי נגיפים הם יצורים שונים לחלוטין מחיידקים היא כבר נחלת הכלל, ורובנו הפנמנו גם כי אנטיביוטיקה אינה תרופה לשפעת, וודאי שלא לקורונה (אנטיביוטיקה פוגעת בחיידקים, ואילו השפעת היא מחלה הנגרמת על-ידי נגיפי influenza virus).

נגיפים יכולים לתקוף כל יצור חי החל מצמח הטבק, דרך זבוב הפירות והפיל האפריקאי ועד לאדם. כל נגיף תוקף רק מינים מסוימים ולעיתים רק תאי מטרה מסוימים, כפי שנגיף השפעת תוקף בעיקר את תאי מערכת הנשימה. רגע, כל יצור חי? גם חיידקים הם יצורים חיים והם עושים לנו צרות. אחד הקשיים במלחמה נגד מחלות זיהומיות הנגרמות על-ידי חיידקים הוא העובדה שהם יצורים חיים ועל כן יכולים להשתנות. שינוי גנטי בחיידקים יכול להפוך אותם לעמידים בפני אנטיביוטיקה ובכך להקשות על הרפואה להילחם בהם. נגיפים כאלה שתוקפים חיידקים נקראים בקטריופאג'ים, או בקיצור פאג'ים, ומתברר שהשתמשו בהם בטיפולים נגד חיידקים עוד לפני שנמצאה האנטיביוטיקה.

צוות בראשות המיקרוביולוג פרופ' רונן חזן מהאוניברסיטה העברית ורופא המחלות הזיהומיות פרופ' רן ניר-פז מהמרכז הרפואי הדסה עין כרם, פרסמו לאחרונה מאמר הסוקר את השימוש בפאג'ים בעולם ובישראל בפרט [1]. בישראל מפרידות 90 שנים בין הטיפול הראשון באמצעות פאג'ים ב-1929 ועד שחזרו לזה ב-2018. ב-1929 היה זה פרופ' אריה ליאו אוליצקי, מראשוני המיקרוביולוגים בפלשתינה המנדטורית, אשר תיאר בעיתון "הרפואה" (בעברית) כיצד שיפר טיפול בפאג'ים את בריאותם של 12 ילדים בתל אביב. עם זאת, אין במאמרו פירוט על המחלות שמהן נרפאו הילדים או על סוגי הפאג'ים שהשתמשו בהם לריפוי.

אם נלך עוד כמה שנים אחורה, כבר בשנת 1919 השתמש פליקס דהרל בבקטריופאג'ים לריפוי ארבעה חולים בדיזנטריה, ובהמשך השתמש בפאג'ים כדי לעצור התפרצות כולרה בהודו ובמצרים [2]. אך בשנים לאחר מכן נכשלו חוקרים אחרים בטיפולים בעזרת פאג'ים. כישלונות אלו, בשילוב עם הגילוי וההצלחה המדהימה של האנטיביוטיקות [3], הביאו לדחיקת הפאג'ים מקדמת הבמה למחוזות אזוטריים. רק בשנים האחרונות, בעקבות העלייה בעמידות לאנטיביוטיקות, חוזרים חוקרים בארץ ובעולם למחקר ואף לשימוש בתרפיית פאג'ים.

הטיפולים הנוכחיים בארץ החלו כאשר בשנת 2018 אושפז בבית החולים בירושלים חולה לאחר תאונת דרכים עם זיהום חיידקי בשוק הרגל. הזיהום נגרם על-ידי שילוב של שני חיידקים, Acinetobacter baumannii ו-Klebsiella pneumoniae, שכל אחד לחוד היה עמיד בפני כל סוגי האנטיביוטיקה הידועים. לאחר כ-15 שבועות של ניסיונות טיפול באנטיביוטיקות שונות, השתלות עצם שנדחו ואף מחשבה על קטיעה, החליטו הרופאים והחוקרים לחשב מסלול מחדש ולפנות לטיפול בקטריופאג'י. 

תחילה בדקו החוקרים במעבדה אילו פאג'ים יכולים להרוג את החיידקים המזהמים. ישנן שתי שיטות עיקריות לסריקת פאג'ים: גידול על מצע חיידקים בצלחת פטרי או גידול יחד עם חיידקים במצע נוזלי. בשתי השיטות הרעיון הוא לגדל חיידקים מהחולה ולהכניס לתוכם דגימות המכילות פאג'ים ממאגר הפאג'ים של המעבדה. לאחר לילה, המצע המוצק ייראה כמו "דשא" של חיידקים. אם אכן יש פאג'ים המתאימים לחיידק נראה "חור בדשא" או פלאק (ראו תמונה 1). במצע נוזלי נראה שינוי בעכירות הנוזל אם יש פאג'ים שגרמו לתמותת החיידקים - הנוזל ייראה צלול יותר.

תמונה 1 - צלחת פטרי (התמונות באדיבות פרופ' רונן חזן מהאוניברסיטה העברית בירושלים)

יש לציין שלפני השימוש בודקים החוקרים את הפאג'ים שברשותם בעזרת מיקרוסקופ אלקטרונים (ראו תמונה 2) וריצוף גנטי על מנת לוודא שלפאג'ים אין גנים מסוכנים לאדם. את הפאג' שנמצא כמתאים, הרבו החוקרים על-ידי גידול בתרבית שנלקחה מהזיהום עצמו. בשלב זה זיהו החוקרים שלאחד הפאג'ים כבר אין השפעה על הזיהום, כלומר החיידק הצליח לפתח עמידות כנגד הטיפול. שוב יצאו לסריקה ומצאו פאג' חדש שבודד ואופיין עוד קודם לכן ממי שופכין. פאג' חדש זה הצליח להילחם בחיידקים בהצלחה רבה.

תמונה 2 - פאג' במיקרוסקופ אלקטרונים (התמונות באדיבות פרופ' רונן חזן מהאוניברסיטה העברית בירושלים)

החוקרים בדקו אילו שילובים של פאג'ים תוקפים את חיידקי המטרה בצורה הטובה ביותר, ומצאו שתוספת אנטיביוטיקה הועילה מאד יחד עם הפאג'ים (מצב של סינרגיה - כל אחד מהטיפולים אינו מספיק בפני עצמו, אך יחד הם מחסלים את החיידק). הם יצרו קוקטייל של פאג'ים מסוגים שונים (כמה סוגים שונים לכל חיידק) ואנטיביוטיקה, ולאחר 11 ימים של טיפול באינפוזיה עם הקוקטייל, החולה הראה שיפור במדדי הדלקת [4]. לאחר שישה שבועות של טיפול הבריא החולה לחלוטין. במקרה אחר הצליחו הרופאים בהדסה עין כרם לרפא בעזרת קוקטייל פאג'ים גם חולה שסחב פציעה של 27 שנים (!) משירותו הצבאי; הפציעה הכילה זיהום חיידקי אחר ובהתאם לכך, השתמשו בקוקטייל פאג'ים שונה. עד היום טופלו במסגרת המרכז הישראלי כ-20 חולים, ועוד היד נטויה.

הצלחות אלו ואחרות הביאו את החוקרים להקים את המרכז הישראלי לטיפול בפאג'ים, The israeli Phage Therapy Center (IPTC), שפרט לטיפולים כולל גם "בנק" פאג'ים המונה כיום יותר מ-500 בקטריופאג'ים. את הפאג'ים אפשר למצוא בכל מקום שיש בו חיידקים, או במילים אחרות – בכל מקום. החוקרים מחפשים פאג'ים באדמות מסוגים שונים, במקורות מים (ים, מעיין, נהר ובעיקר ביוב), בקירבת בעלי חיים ואף ברקמות של חולים ושל אנשים בריאים. זוהי משימה מפרכת הדורשת פיזור דגימות על מצעי גידול המכילים חיידקים שונים וזיהוי הפאג' הספציפי לחיידק. בהמשך מרבים החוקרים את הפאג'ים שהם מוצאים ומקפיאים דגימות שלהם לשימוש עתידי.

היתרון המובהק של טיפול בבקטריופאג'ים על פני האנטיביוטיקה הוא העובדה שכמו החיידקים, גם הם יצורים חיים ועל כן יכולים כמותם לעבור שינוי גנטי והתאמה מחודשת לחיידק. כלומר, אם חיידק המטרה יעבור שינוי ויפתח עמידות בפני הפאג' התוקף אותו, גם הפאג' עצמו יכול לעבור שינוי, "לעקוף" את העמידות ולתקוף מחדש את החיידק. במידה והפאג' לא יצליח להתגבר על החיידק, נו טוב, במקרה כזה פשוט נחפש פאג' חדש.

יתרון נוסף הוא הספציפיות של הפאג': בשונה מאנטיביוטיקה הוא פוגע אך ורק בחיידק המטרה ולא בחיידקים הטבעיים שיש בגוף האדם (המיקרוביום).

כדי שההיסטוריה לא תחזור על עצמה והפאג'ים לא יידחקו שוב מהבמה, יש צורך בשיתופי פעולה בין-לאומיים בשימוש בפאג'ים לרפואה, ממש כמו שיתוף הפעולה הרפואי שחווינו בימי הקורונה. בשנים האחרונות אכן נוצר שיתוף פעולה גלובלי - https://phage.directory/ - שכולל גם את המרכז הישראלי [5]. בספריית הפאג'ים העולמית נבנה מסד נתונים על פאג'ים שונים והוא מקור לשיתוף ידע בנושא תרפיית פאג'ים. אם נמצא חולה בעולם אשר אינו מגיב לטיפול אנטיביוטי, רופאיו יכולים לפנות למאגר מידע זה ולחפש פאג' מתאים ברחבי העולם.

התמונות באדיבות פרופ' רונן חזן מהאוניברסיטה העברית בירושלים.

עריכה: שיר רוזנבלום-מן

למקורות ולקריאה נוספת:

1. המאמר המקורי
2. מאמר הסוקר את ההיסטוריה של השימוש בבקטריופאג'ים
3. היסטוריית הפאג'ים מוויקיפדיה
4. תיאור מקרה הבוחן (case study) בבית החולים הדסה עין כרם
5. האתר של פרופ' רונן חזן באוניברסיטה העברית בירושלים