מסיבות אתיות שונות, מחקר של מחלות אנושיות אינו יכול להתקיים אך ורק על אנשים בניסויים קליניים. משום כך גרסאות מעבדה של מחלות אנושיות, הקרויות גם מערכות מודל, חשובות מאוד להבנת מנגנוני מחלה ולפיתוח תרופות. מערכות מודל יכולות להיות תאים בתרבית רקמה, חיות מעבדה או איברים מהונדסים. איזו מערכת היא הטובה ביותר ומה המגבלות של כל אחת? נאמר רק שאם המידע המתקבל ממערכות שונות עקבי, סביר שהוא מייצג נאמנה את מה שקורה במחלה האנושית.

כשחוקרים מחלה אנושית כדי להבין את המנגנונים שיוצרים אותה וכדי למצוא טיפולים ותרופות חדשים, אי אפשר להתחיל מייד בניסויים בבני אדם, מסיבות אתיות ברורות. משום כך, צריך קודם כל לייצר מערכת מודל, מעין גרסת מעבדה, למחלה או לתופעה הגופנית שרוצים לחקור. מערכת המודל צריכה לחקות את המחלה או חלקים ממנה, כדי לאפשר מענה על שאלות מחקריות. המערכת יכולה להיות פשוטה כמו תרבית רקמה של סוג תא אחד על צלחת פטרי, או להכיל את המורכבות של גוף שלם כמו חיית מעבדה. לכל סוג מערכת יתרונות וחסרונות משלו.

לשם ההדגמה, נניח שאנחנו רוצים לחקור סרטן. תאי סרטן מטבעם מתחלקים ללא בקרה. לכן קל יחסית לגדל אותם בתנאי מעבדה לאחר שמוציאים אותם מגידול של חולה [1]. אם כך, נוכל לגדל את התאים הסרטניים בצלחת, לחקור את השינויים הגנטיים שעברו ולבחון אילו תרופות יהרגו אותם – למעשה נוכל לחקור כל דבר שקשור רק בתאים עצמם ולא בסביבתם. היתרון של מערכת כזו הוא בפשטותה. היא תאפשר לנו לבדוק איך שינויים בגנים מסוימים יכולים לעצור או להאיץ את התחלקות תאי הגידול, ולנסות תרופות רבות בקלות יחסית.

השימוש בתאים בתרבית פשוט אומנם, אבל התאים בגוף שלנו חיים בסביבה מורכבת יותר מצלחת פלסטיק – יש סביבם תאים מסוגים אחרים בסידור מרחבי מסוים, והם מחוברים לרשת חוץ-תאית של חלבונים וסוכרים שנקראת המטריקס החוץ-תאי [2,3] ולזרם הדם שעובר בגוף ומזרים גם את התרופות. לכן מודל של חיית מעבדה מכיל את המורכבות של גוף שלם. חיות מעבדה יכולות לנוע על המרחק האבולוציוני מהאדם החל מקופים ועד לתולעים, כתלות בשאלה המחקרית. יונקים קטנים כמו עכברים ומכרסמים אחרים הם חיות מעבדה נפוצות לחקר מחלות אנושיות. השימוש ביונקים במחקר, ממכרסמים ועד לקופים במקרים נדירים, נעשה בכפוף לחוק צער בעלי חיים, ונמצא תמידית בדיון אתי סוער [4]. היות שמדובר ביונקים כמונו, הקירבה האבולוציונית בינינו משמעותה שאנחנו חולקים גנים דומים ושהגוף שלהם פועל, בגדול, באופן דומה לשלנו.

נחזור לדוגמה של חקר סרטן: אפשר ליצור גידולים בעכברים על ידי יצירת פגם גנטי או על ידי הזרקת תאי הסרטן ישירות לרקמה שלהם. לאחר מכן נוכל לתת לעכברים תרופות שונות כדי לבדוק אם הן מקטינות את הגידול, או לבחון אם שינוי ספציפי של גנים בתאי מערכת החיסון יסייע למלחמה בגידול. מודלים בעכברים הם ממושכים ויקרים יותר מתרביות תאים, אך החיסרון הבולט ביותר שלהם הוא במהימנות המסקנות לגבי הטיפול בבני אדם: ההבדלים הגנטיים הקטנים (בראי האבולוציה) בין עכברים לבני אדם עלולים לגרום לתרופות פוטנציאליות לפעול אחרת אצלם לעומת אצלנו. למשל תרופה לצהבת B עבדה מצוין בעכברים, בכלבים ואצל חיות נוספות, אבל בשלב הניסויים הקליניים גרמה לכשל כבד ולמותם של שבעה משתתפים בגלל גן אנושי שונה, שגרם לתרופה להיכנס למיטוכונדריה [5]. כמו כן, איברים מסוימים במכרסמים בנויים אחרת מאשר אצלנו וישנן מחלות אנושיות שקשה לשחזר בהם.

בעשורים האחרונים, עם התפתחות שיטות של הנדסת רקמות, החלו חוקרים לבנות מודלים מינימליסטיים של איברים (כמו איברים על שבבים [6]). המודלים הללו מאפשרים לנו לייצר סביבה מציאותית יותר לתרבית התאים שלנו, עם שליטה על רמת המורכבות של המערכת. למשל, בשביל לחקור את יחסי הגומלין בין גידול סרטני לתאים שיוצרים את כלי הדם החשובים להתפתחותו [7], נמקם את שני סוגי התאים בתוך מטריקס חוץ-תאי כדי לאפשר להם להתפתח ביחד בתלת ממד באופן המחקה טוב יותר את המציאות בגוף. על מנת לדמות את כוחות הזרימה שבכלי הדם בגוף, נוכל להוסיף למערכת שלנו צינורות דקים (microfluidics) שדרכם נוכל להזרים חומרי מזון ותרופות למערכת שלנו בקצב קבוע ובריכוזים הדומים לאלה המצויים בגוף.

מערכת כזו מאפשרת מצד אחד ליהנות לפחות מחלק מהמורכבות של מודל החיה, ומצד אחר להשתמש ברקמות אנושיות. עם זאת, היא עדיין איננה יכולה לכסות את כל מערכות הגוף והתקשורת ביניהן, ובעיקר היא מציבה בפנינו אתגר הנדסי לא פשוט – להכיל את הרכיבים המתאימים לשאלה המחקרית שלנו ולאיבר שאנחנו מנסים לדמות, באופן שבו הם יוכלו "לחיות בשלום" זה עם זה. האיזון החמקמק בין המורכבות ה"מציאותית" הזו ובין היכולת לייצר מערכת כזו בעקביות לניסויים בתנאי ניסוי שונים הוא המפתח לשימוש מוצלח במערכות כאלה.

ויכוחים רבים מתקיימים בין מדענים על איזו מערכת או חיית מודל היא הטובה ביותר. לדוגמה, לפני כשנתיים התבדח עורך מדעי על התולעת C.elegans המשמשת כחיית מודל פשוטה למחקרים בגנטיקה ובנוירולוגיה, ויצר סערה רבתי בטוויטר [8]. כרגע לא נראה שיש מערכת שעדיפה תמיד על אחרות, אלא שכל אחת נותנת לנו אפשרויות ניסוייות אחרות וחשוב מכך – לכל מערכת מודל יש גם את המגבלות שלה. לכן, מסקנות מחקר שהוסקו על בסיס מערכות מודל רבות ושונות יהיו ככל הנראה קרובות יותר למציאות מאשר מסקנות שהתבססו רק על מערכת אחת. משום כך, אף שכותרות שמבשרות על ריפוי סרטן בעכברים יכולות לעורר התרגשות מדעית רבה ומוצדקת, חשוב לזכור שיש דרך ארוכה ממחקר אחד במערכת מודל אחת ועד לניסוי הקליני, שלא לדבר על הדרך עד לטיפול מאושר לשימוש.

עריכה: שיר רוזנבלום-מן

מקורות לקריאה נוספת:

1. פוסט קודם על תרבית התאים המפורסמת בעולם
2. פוסט קודם על קולגן
3. פרק במדברימדע על המטריקס
4. לקריאה נוספת על אודות ניסויים בבעלי חיים, כולל האספקט האתי
5. כתבה שמסבירה למה תרופות שעובדות על עכברים לא תמיד עובדות בבני אדם
6. מאמר שסוקר  מידול מחלות באיברים על שבבים
7. פוסט קודם על יצירת כלי דם חדשים בסרטן
8. כתבה על הוויכוח שהתפתח בטוויטר על C. elegans