סודות מחלת אלצהיימר
15/06/2021
הגן APOe4, הוא אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר למחלת אלצהיימר. החלבון שמקודד על ידי גן זה מתבטא בעיקר בתאים בשם אסטרוציטים, שהם כמחצית מכלל תאי המוח. במחקרים על עכברים מצאו החוקרים שאם מנטרלים את פעולת הגן הזה מושגת הפחתה במוות של תאי עצב והאטה בדעיכה קוגניטיבית.
מחלת אלצהיימר, שתוקפת בעיקר אנשים מבוגרים וגורמת לדעיכה של היכולות השכליות שלהם, עמדה שנים ארוכות ללא טיפול יעיל, וחולים נאלצו להסתפק בטיפולים סימפטומטיים בלבד. סיבה מהותית לכך היא מחסור בסממנים שיאפשרו אבחון מוקדם. ללא אבחון מוקדם אי אפשר לפתח תרופות שמטרתן לעכב את הופעת המחלה. טיפול שניתן לאחר הופעת התסמינים יעיל הרבה פחות, מכיוון שבשלב זה של המחלה מספר משמעותי של תאי עצב כבר מתו.
שני תהליכים כרונולוגיים עיקריים מתרחשים במוחם של אנשים עם מחלת אלצהיימר. התהליך הראשון הוא הצטברות של חלבון בשם עמילואיד בטא, שמתרחשת מחוץ לתאים [1]. התהליך השני הוא הצטברות של חלבון בשם טאו בתוך תאי העצב [2]. כאשר הם מצטברים, גם עמילואיד בטא וגם טאו הם רעילים עבור תאי עצב וגורמים למותם, וכתוצאה מכך לדעיכה קוגניטיבית. את שני התהליכים הללו ניתן לאבחן בעזרת מכשור הדמיה (Positron-emission tomography – PET), וכאשר הצטברות שני החלבונים מתרחשת בו זמנית, התוצאה היא ככל הנראה מחלת אלצהיימר. עם זאת, היישום של שימוש בהדמיה כזו על כלל האוכלוסייה איננו ישים מסיבות של יעילות כלכלית [3].
לאחרונה נתבשרנו כי התרופה Aducanumab, שפיתחה חברת ביוג׳ן, קיבלה אישור מואץ על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי לטיפול באלצהיימר. תרופה זו היא למעשה נוגדן כנגד חלבון העמילואיד בטא, אשר מוזרק אחת לחודש. למרות האישור הייחודי שנתקבל על ידי ה-FDA האמריקאי, יעילות התרופה הזו נמצאת בספק אפילו בקרב רופאים וחוקרים. על המחלוקת לגבי יעילות טיפול זה התייחסנו בהרחבה בפוסט נפרד [4].
כיום, אבחון של חולים במחלת אלצהיימר מתבצע בסיוע שאלונים רפואיים ובדיקות נוירולוגיות ופסיכוקוגניטיביות על ידי רופאים מומחים. אולם אין בנמצא סממנים ביולוגיים שעשויים לומר לנו, למשל בבדיקות דם, אם אדם מסוים חולה באלצהיימר.
ואכן, בהיעדר אבחון מוקדם, אחת הגישות המחקריות והקליניות, שמקדמות את ההבנה לגבי מי עלול לחלות באלצהיימר, היא מציאת גורמים גנטיים שמגבירים את שכיחות המחלה.
הגן APOe מקודד לחלבון בשם Apolipoprotein e, המיוצר בעיקר על ידי תאים בשם אסטרוציטים [5], והמשתתף בשינוע של כולסטרול ושומנים אחרים בין תאים ברקמה המוחית. מחצית ממספר התאים במוחנו הם אסטרוציטים, ולהם תפקידים רבים: החל בבליעה של תאים מתים, דרך ויסות פעילות של תאי עצב, ועד לתיווך של העברת חומרים מזרם הדם אל תאי עצב.
בשנת 1993 נתגלתה [6] מוטציה נקודתית בגן APOe, שכונתה APOe4. נמצא שכאשר היא נמצאת בעותק אחד ב-DNA של האדם, היא גורמת לעלייה של 15% בסיכון לחלות באלצהיימר. כאשר היא נמצאת בשני עותקים, היא גורמת לעלייה של 40% בסיכון לחלות במחלה [7].
השכיחות של אלצהיימר כפולה בקרב נשים לעומת גברים [8]. יש לכך כמה סיבות, שככל הנראה נעוצות בהבדלים גנטיים. לאחרונה נמצא ששכיחות כפולה זאת מופיעה בעיקר אצל נשים [9] שאצלן קיימת המוטציה של APOe4 . למעשה נמצא שאצל נשים, מספיק עותק אחד של הגן הזה כדי לגרום להצטברות גבוהה של החלבון טאו, שגורם למוות של תאי עצב, בעוד שאצל גברים נחוצים שני עותקים של גן מוטנטי זה [10].
הבנה של המנגנון, שדרכו המוטציה בגן APOe4 גורמת להצטברות משמעותית יותר של החלבון טאו, חשובה מאוד לפיתוח תרופות שיעזרו לעכב את הופעת המחלה. מחקר חדש שפורסם [11] שופך מעט אור על מנגנון זה. במחקר זה השתמשו החוקרים בעכברים שהוחדרו לגנום שלהם שני גנים: גן אחד שמקודד לחלבון טאו אנושי, וגן נוסף המקודד לחלבון APOe4 האנושי, כך שבעכברים אלו מתרחש מוות של תאי עצב ודעיכה קוגניטיבית, הנגרמת כתוצאה מחלבון הטאו. הצטברות לא תקינה של חלבון הטאו מאפיינת כמה מחלות של ניוון עצבי, כולל מחלת אלצהיימר ודמנציה פרונטלית.
היות שידוע שתאי המוח העיקריים המייצרים את חלבון ה-APOe4 הם תאים אסטרוציטיים, החוקרים הינדסו עכברים אלו באופן מיוחד, שאִפשר להם להשתיק את ביטוי הגן APOe4 באופן ספציפי בתאים אלו, וללמוד על תפקידו בגרימת המחלה.
התוצאה של פעולה זו היתה הפחתה במוות של תאי עצב, ושיפור התנהגותי משמעותי בעכברים, שבא לידי ביטוי בהתנהגויות מכרסמים בסיסיות, כגון בנייה של קן.
כעת אנו יודעים שהביטוי של החלבון APOe4 בתאים אסטרוציטיים הוא הגורם העיקרי להצטברות של החלבון טאו. עדיין איננו יודעים מדוע מספיק עותק אחד של הגן APOe4 אצל נשים כדי להעלות משמעותית את הסיכון לחלות במחלה זו, אבל קיימת כעת הבנה שהכוונה של תרופות שינטרלו את פעילות החלבון APOe4, או את ביטויו על ידי תאים אסטרוציטיים, עשויה לעכב הופעת מחלת אלצהיימר בבני אדם. האם טיפול זה לבדו עשוי לעכב הופעת מחלת אלצהיימר, או שיהא צורך ליישמו בו זמנית יחד עם אסטרטגיות נוספות, כמו טיפול כנגד חלבון העמילואיד בטא או חלבון הטאו? עדיין לא ידוע. הנוגדן שאישר מנהל התרופות והמזון האמריקאי לאחרונה [4] כנגד חלבון העמילואיד בטא כבר מתוכנן להינתן לחולים בקרוב, ונוגדנים כנגד חלבון הטאו כבר נמצאים בניסויים קליניים [12]. הפיתוח המואץ של כמה אסטרטגיות טיפוליות שונות, התוקפות מנגנונים שונים של מחלת אלצהיימר בו זמנית, הם עדות לכך שאנו מתקרבים להבנה עמוקה יותר של התהליכים הגורמים למחלת אלצהיימר.
מקורות והרחבות:
[2] Tau: Enabler of diverse brain disorders and target of rapidly evolving therapeutic strategies
[3] PET Neuroimaging of Alzheimer's Disease: Radiotracers and Their Utility in Clinical Research
[6] The apolipoprotein epsilon 4 allele in patients with Alzheimer's disease
[7] APOE and Alzheimer's disease: advances in genetics, pathophysiology, and therapeutic approaches
[8] Gender differences in the occurrence of Alzheimer's disease
[9] Sex modifies the APOE-related risk of developing Alzheimer disease
ראש המעבדה לחקר זיכרון, למידה ומחלות ניוון עצבי בפקולטה למדעי החיים ובמרכז לחקר המוח באוניברסיטת בר אילן. חוקר את מעורבות מערכת החיסון במחלות ניוון עצבי ואת המנגנונים דרכם פעילות גופנית משפיעה על פלסטיות מוחית ותהליכי למידה וזיכרון.
