רעידת אדמה מדעית אינה מתרחשת בכל יום, אבל רבים מאלו שעוסקים בתחום המחקר והטיפול במחלת האלצהיימר הרגישו שלשום רעידה כזאת שגרמה לסערה רבתי, כאשר מנהל המזון והתרופות האמריקאי פרסם ״אישור מואץ״ לתרופה שפיתחה חברת ביוג׳ן למחלת אלצהיימר. אז מהי התרופה הזו, ומדוע חוללה סערה בעוצמה כזאת?

מחלת אלצהיימר תוקפת בעיקר אנשים מבוגרים החווים דעיכה קוגניטיבית, המאופיינת באובדן יכולת התמצאות ופגיעה בזיכרון. אצל אנשים החולים במחלה מתרחשת הצטברות של חלבון בשם עמילואיד-בטא, ושל חלבון בשם טאו. שני התהליכים גורמים למוות של תאי עצב וכתוצאה מכך לדעיכה הקוגניטיבית [1].

במהלך שלושת העשורים האחרונים ועד היום בוצעו מעל 2000 ניסויים קליניים ברחבי העולם בניסיון למצוא תרופה למחלת אלצהיימר, כאשר כרבע מאותם ניסויים כוונו כלפי חלבון העמילואיד-בטא, מתוך מחשבה שהפחתה בהצטברות של חלבון זה תגרום לעיכוב בהופעת הסימפטומים של מחלת אלצהיימר [2]. למרות מאות הניסויים הללו, לא נמצא טיפול יחיד יעיל כנגד חלבון העמילואיד-בטא שהוכיח יעילות בעיכוב הופעת התסמינים של המחלה, אף שחלקם הוכחו כמועילים במניעת הצטברות עמילואיד-בטא. 

כתוצאה מכך החלו חוקרים לחפש אחר גורמים אחרים החשודים במעורבות בתהליך הפתולוגי של מחלת אלצהיימר, ואילו תומכי פיתוח הטיפולים כנגד חלבון העמילואיד-בטא הצטמצם. אולם, יש כמה סיבות טובות לכך שמחנה תומכים זה לא נעלם לחלוטין. ראשית, אצל 5-1 אחוזים מהחולים באלצהיימר ישנו גורם גנטי יחיד למחלה, וגורם זה מעורב ביצירה מוגברת של עמילואיד-בטא במוח [3]. סיבה נוספת היא, שבכרומוזום 21, הנמצא בשלושה עותקים אצל אנשים עם תסמונת דאון, מתבטא הגן Amyloid precursor protein (APP) המקודד לחלבון ה- APP שממנו נוצר חלבון העמילואיד-בטא, והוכח שחלבון זה אחראי לדעיכה הקוגניטיבית אצל אותם אנשים [4]. הצטברות חלבון העמילואיד-בטא הוכחה כרעילה לתאי עצב, ובנוסף הוכח כי חלבון זה מסוגל לגרום בעצמו לפתולוגיה של חלבון הטאו  [5, 6]. הצטברות חלבון הטאו מתרחשת במוחם של חולים באלצהיימר מעט לפני הופעת הסימפטומים הראשונים של המחלה. ואכן, מבחינה כרונולוגית, הצטברות חלבון העמילואיד-בטא קודמת להצטברות חלבון הטאו בתאים, ומיד לאחריה מופיעים סימפטומים ראשוניים של אובדן זיכרון. 

בשנת 2007 רכשה חברת ביוג׳ן האמריקאית נוגדן כנגד חלבון העמילואיד-בטא, שפיתחה חברה בשם Neuroimmune, בעבור סכום של כ-380 מיליון דולר [7] . נוגדן זה מסוגל להיקשר הן ליחידות בודדות של חלבון העמילואיד-בטא והן לאוליגומרים, כלומר לשרשראות של חלבון זה, כמו גם לצברים גדולים של החלבון במוח, המכונים פלאקים עמילואידיים. קישור הנוגדן לשרשראות ולפלאקים העמילואידיים מגייס תאים בשם מיקרוגליה, הפועלים לפרק הצטברויות חלבונים אלו. 

במרץ 2015 דווח על תוצאות שלב 1א של הניסוי הקליני הראשון בתרופה. באוגוסט 2016 דווחו התוצאות של שלב 1ב של הניסוי הקליני. בצעד תמוה, לא דרש מנהל המזון והתרופות האמריקאי מחברת ביוג׳ן לבצע את שלב 2 של הניסויים הקליניים. בספטמבר 2016 החלה החברה בביצוע שלב 3 של הניסויים הקליניים בתרופה. שני ניסויים כאלו החלו, והם נודעים בשם ENGAGE ו- EMERGE.  במרץ 2019, בשיאם של ניסויים קליניים בחולים, שנערכו ב- 3482 אנשים, עצרה חברת ביוג׳ן את פיתוח התרופה, לאחר שתוצאות ביניים הראו שתוצאות הטיפול אינן עומדות ביעדים שהוגדרו מראש לניסוי [8]. 

מהנקודה הזו מתחילה המחלוקת המשמעותית סביב אישור התרופה. באוקטובר 2019 הודיעה חברת ביוג׳ן שניתוח סטטיסטי חוזר, שבוצע בידי קבוצת מחקר עצמאית, הראה הפחתה של 23% בדעיכה הקוגניטיבית של המטופלים באחת מקבוצות הטיפול בניסוי ה- EMERGE, שכללה את המינון הגבוה ביותר שנבדק במחקרים אלו עד כה [9]. בניסוי ה- ENGAGE המקביל נמדדה הפחתה זו ב- 2% בלבד. הסברי החברה לכך שמקור ההבדלים נעוץ בגורמים טכניים, כגון מועד התחלה שונה בין שני הניסויים ומעבר חולים למינוני תרופה גבוהים יותר במהלך הניסוי, נתקבלו בספקנות על ידי מבקרים רבים של תוצאות הניסוי [9].

אף שבנובמבר 2020 המליץ פאנל מומחים חיצוני של מנהל המזון והתרופות האמריקאי שלא לאשר את התרופה, עקב יעילות נמוכה ובעיות בניתוח הנתונים, אישר כאמור המנהל ב-7 ביוני 2021 את התרופה ב"הליך אישור מואץ" [10]. הליך זה ניתן לתרופות המיועדות למחלות מסכנות חיים או מחלות שלהן לא קיים כרגע טיפול יעיל. האישור המואץ עשוי להתבסס על נתונים המעידים על סיכוי ליעילות קלינית לחולים, כלומר, במקרה הנוכחי, עיכוב הדעיכה הקוגניטיבית בחולי אלצהיימר. 

אבל "הליך אישור מואץ" מגיע עם אותיות קטנות, והמשמעות שלהן היא שהחברה שפיתחה את התרופה מחויבת לבצע ניסוי קליני רחב היקף שמטרתו להוכיח מעל לכל ספק כי יעילותה הקלינית של התרופה משמעותית. היה ותוצאות הניסוי הקליני הזה יראו כי אין השפעה מהותית על התקדמות המחלה, עשוי מנהל המזון והתרופות האמריקאי למשוך את האישור המואץ ובכך לאסור על הפצת התרופה. 

מיד לאחר הודעת מנהל המזון והתרופות האמריקאי ציינו כמה רופאים וחוקרים אמריקאים ששקילה של יתרונות התרופה לעומת חסרונותיה אינה מצדיקה בעיניהם את מתן התרופה. בין הסיבות שצוינו: (א) השפעה שולית על קצב הדעיכה הקוגניטיבית בחולים, (ב) תופעת לוואי אפשרית בשם ARIA - Amyloid Related Imaging Abnormality, שהיא למעשה דלקת מקומית, הניתנת לאיבחון בעזרת הדמיה. תופעה זו מתרחשת בכחצי אחוז מהמטופלים בתרופה, כתוצאה מהפעלה של מערכת החיסון, ככל הנראה בעקבות חדירת הנוגדן למוח וקישורו למטרתו, חלבון העמילואיד-בטא. ביטוי קליני של תופעת לוואי זו כולל כאבי ראש, שינויי מצבי רוח, בלבול, הקאות, בחילות, רעד ובעיות תנועה. עם זאת, תופעת לוואי זו אינה נחשבת חמורה, והיא ניתנת לטיפול בעזרת סטרואידים כמו דקסמטזון. (ג) מחיר התרופה לבעלי ביטוח בריאות עדיין לא ידוע, אך ביוג׳ן הודיעה כי מחירה של התרופה יהיה 56 אלף דולר לשנה. 

כיום אנו יודעים שמחלת אלצהיימר מתחוללת "מתחת למכסה המנוע" כשני עשורים בטרם הופעת הסימפטומים, שבאים לידי ביטוי במצב המכונה "הפרעה קוגניטיבית קלה", הניתנת למדידה ואיפיון בעזרת מבחנים נוירו-קוגניטיביים על ידי נוירולוגים. חוקרים המצדדים ביעילות התרופה טוענים כי ככל שהתרופה תינתן בשלב מוקדם יותר של התפתחות המחלה, עוד בטרם מופיעים הסימפטומים הראשונים, יעילותה תהיה גבוהה יותר. הדבר קשה במיוחד ליישום, משום שכיום אין אינדיקטורים לאבחון מוקדם של המחלה.

ימים יגידו אם התרופה של חברת ביוג׳ן למחלת אלצהיימר תהיה יעילה בתנאי שדה, ומה תהיה ההשפעה שלה על שוק התרופות והמחקר במחלה. נכון לעכשיו, ההודעה על אישור התרופה נתקלת בקבלת פנים צוננת למדי על ידי גורמי מקצוע, בעוד שהחולים ומשפחותיהם מצפים לתרופה בכליון עיניים.

לקריאה נוספת ומקורות:

[1] מאמר הדן בקשר בין עמילואיד לטאו במחלת אלצהיימר:

[2] מאמר שמסכם את כלל הניסויים הקליניים שבוצעו במחלת אלצהיימר עד לשנת 2019:

[3] מאמר המתאר את הגורמים הגנטיים לאלצהיימר עם הופעה מוקדמת:

[4]  מאמר המראה שחלבון ה APP  אחראי על דעיכה קוגניטיבית אצל אנשים עם תסמונת דאון

[5]מאמרים המראים שחלבון אמילואיד בטא גורם לפתולוגיה של חלבון הטאו באלצהיימר:

[6] https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1326-9-51

[7] כתבה על רכישת Neuroimmune על ידי ביוג׳ן:

[8] הצהרה לעיתונות של חברת ביוג׳ן לגבי הפסקת הניסוי הקליני בנוגדן אדוקנומאב:

[9] דיון בתפנית המפתיעה לגבי ניתוח התוצאות של יעילות התרופה אדוקנומאב:

[10] הודעת מנהל המזון והתרופות האמריקאי לגבי התרופה אדוקנומאב