אחד המנגנונים הקריטיים לצמיחתם של גידולים ואף לשליחת גרורות לאיברים מרוחקים, הוא יצירת כלי דם חדשים, בתהליך המכונה אנגיוגנזה. האנגיוגנזה היא תהליך טבעי שנועד לאפשר אספקת דם לרקמות חדשות ומשתקמות, והגידול מפעיל אותו לצרכיו בדרכים שונות. המחקר על האופן שבו גידולים מתניעים אנגיוגנזה נמשך זה כ-50 שנה, וכבר הביא לפיתוח תרופות המסייעות בטיפול בסרטן מסוגים שונים.

גידולים סרטניים מתחילים מתא שמנגנוני הבקרה שלו נפגעו בשל מוטציות, ולכן הוא מתחלק ללא בקרה. כתוצאה מהחלוקות המרובות נוצרים במשך הזמן עוד ועוד תאים, ובהם מתרחשות מוטציות נוספות, שמעודדות את הישרדותם ואת המשך התחלקותם. עם זאת, חלוקת תאים מוגברת אינה הגורם היחיד להתפתחות הגידול. למעשה, ה"הצלחה" של הגידול נובעת מיכולתו לרתום ולשעבד לצרכיו מערכות נוספות בגוף.

בדומה לאיברים רגילים, הגידול מקבל חומרי מזון מזרם הדם, אך ככלל, קצב חילוף החומרים בתאי הגידול מהיר יותר, מכיוון שהם משקיעים משאבים רבים בהתחלקותם – אנרגיה וגם אבני בניין ליצירת תאים חדשים. הצורך במשאבים והנפח ההולך וגדל שתופסים התאים, גורמים לכך שעם התפתחות הגידול כלי הדם הרגילים, המזינים את רקמת המקור של תאי הגידול, אינם מספקים עוד את הצרכים של התאים הסרטניים.

לפני כ-50 שנה העלה יהודה פולקמן, רופא חוקר מאוניברסיטת הרווארד, את ההשערה שכדי לצמוח מעבר לגודל של מילימטרים בודדים, גידולים יוצרים לעצמם רשת של כלי דם חדשים בתהליך הנקרא אנגיוגנזה (אנגיו – כלי דם, גנזה – יצירה), ושעיכוב התהליך עשוי להיות טיפול יעיל נגד סרטן [1]. מכיוון שזהו תהליך משמעותי מאוד במהלך המחלה, הוא מוקד למחקרים רבים, ומהווה מטרה חשובה לפיתוח תרופות.

כיצד יוצר לעצמו הגידול הסרטני אספקת דם?
כדי לענות על השאלה, נסביר תחילה איך נוצרים כלי דם חדשים מכלי דם קיימים, כלומר – מהי אנגיוגנזה. אנגיוגנזה היא תהליך תקין וחיוני כאשר נוצרים איברים חדשים במהלך ההתפתחות העוברית, וכן במקרה של פציעה, שמצריכה בנייה מחדש של הרקמה שנפגעה, לרבות הזנתה בכלי דם חדשים. ניתן לדמיין אנגיוגנזה כתהליך של הסתעפות ענפים: מגזע העץ יוצאים ענפים עבים, מהם מתפצלים ענפים קטנים יותר, וכולי. בדומה לכך, כלי הדם הגדולים, העורקים והוורידים, מסתעפים לצינורות הולכים וקטנים. כלי הדם הקטנים ביותר הם הנימים, אשר בנויים מתאים מסוג אנדותל המסודרים במבנה חד-שכבתי שמאפשר מעבר של חומרי מזון, חמצן וכדומה לכל התאים בגוף.

לאנגיוגנזה כמה שלבים: אירוע כלשהו, פציעה למשל, גורם להפרשת חלבון בשם VEGF (ראשי תיבות של Vascular Endothelial Growth Factor) אל סביבת כלי הדם. תא אנדותל אחד בדופן של כלי הדם, המכונה "תא הקצה", זה שחשוף לריכוז הגבוה ביותר של VEGF, מתחיל את ההסתעפות – הוא נודד ומוביל אחריו תאי אנדותל נוספים, ואלה מתחלקים ויוצרים בהדרגה "גבעול" שהולך ומתארך. לבסוף, תאי קצה שיצאו משני כלי דם סמוכים נפגשים, ותאי האנדותל משני הגבעולים מתארגנים בצורה של צינור סגור, וכך נוצר נים חדש [2].

גידולים מנצלים את הפוטנציאל הטבעי של כלי הדם כדי להגביר את אספקת הדם אליהם ולתמוך בתהליך הגדילה המהיר שלהם. לדוגמה, פעילות הגידול וחלוקת התאים המואצת מנצלות את מאגרי החמצן סביבו בקצב מהיר מאוד, מה שגורם לירידה מקומית בריכוז החמצן (היפוקסיה). בתאים יש חיישנים ייעודיים להיפוקסיה, שתפקידם לזהות רקמות חדשות או פגועות הזקוקות לאספקת חמצן. אחת התוצאות של תגובת החיישנים להיפוקסיה היא הפרשה של VEGF, מה שמביא, כאמור, להתרחשות אנגיוגנזה. לפיכך אחד הזרזים המשמעותיים להתחלת תהליך האנגיוגנזה להזנת גידול מעל גודל מסוים הוא ההיפוקסיה שנוצרת בסביבת הגידול, שאליה מגיבים תאי הגידול עצמם וגם תאי תמך אחרים בסביבה.
בנוסף, תאי הגידול מפרישים לסביבה חלבונים אשר מקדמים שלבים שונים בתהליך האנגיוגנזה ובייצוב כלי הדם החדשים. כמו כן, הגידול יוצר בסמוך אליו סביבה ייחודית שאליה מגויסים תאים מסוגים שונים, אשר מייצרים בהשראת הגידול חלבונים שתומכים בגדילתו, ביניהם גם חלבונים המקדמים אנגיוגנזה [3].

בחקר הסרטן גידולים משולים ל"פצעים שאינם נרפאים" [4]. במובנים רבים הדימוי הזה מתאר היטב את התנהגות הגידול: הוא גורם לגוף לחוש כאילו יש פציעה שצריך לרפא, מה שמביא לגיוס של מערכת החיסון ורקמות התמך ולהיווצרות כלי דם חדשים, כדי "לרפא" ו"לבנות מחדש" את האזור ה"פצוע". בפציעה רגילה יש בקרה על התהליך, והוא נפסק כאשר הרקמה משתקמת. בסרטן, לעומת זאת, הגידול ממשיך לאותת לגוף שישנה פציעה, מה שתומך בהמשך חלוקת התאים ובהתפשטות הגידול. ב-50 השנים שחלפו מאז העלה פולקמן את השערתו, פותחו כמה תרופות שמעכבות את תהליך האנגיוגנזה שגורם הגידול, והן משמשות לטיפול בסוגים שונים של סרטן. התרופה הראשונה שאושרה לשימוש היא אווסטין, תרופה המכילה נוגדן המנטרל את ה-VEGF, ומשמשת לטיפול בסרטן המעי הגס, השד, הכליה והשחלות, וכן לטיפול בבעיות עיניים שונות. תרופות נוגדות אנגיוגנזה ניתנות בדרך כלל בנוסף לטיפולים הקונבנציונליים, והן עוזרות להאט את התפשטותם של הגידולים והגרורות.

לסיכום – במחלת הסרטן הגידול רותם לצורך שגשוגו את כל סביבתו הקרובה, ואם אינו נעצר, לבסוף הוא משעבד את כל משאבי הגוף ושולח גרורות. אחד השלבים הקריטיים במחלה הוא התנעת אנגיוגנזה על ידי הגידול. בפוסט זה סקרנו על קצה המזלג כמה מנגנונים בסיסיים; יש עוד דרכים, ישירות ועקיפות, שבהן גידולים גורמים לאנגיוגנזה. הבנת המנגנונים מאפשרת פיתוח תרופות שמסייעות להאט את התפשטותם של גידולים סרטניים.

עיצוב: עלי שמשוני

מקורות והרחבות:

1. המאמר שבו מתאר פולקמן את השערתו לגבי התפקיד הקריטי של אנגיוגנזה בהתפתחות סרטן
2. פרק המבוא על אנגיוגנזה מהספר "Angiogenesis" מאת Adair & Montani
3. מאמר סקירה על מנגנונים שונים שבאמצעותם גידולים גורמים לאנגיוגנזה
4. טביעת הדימוי "גידולים הם פצעים שאינם נרפאים" על ידי הרופא הרולד דבורק