תופעת ה-ADE, "החמרת מחלה בעזרת נוגדנים", עלתה לאחרונה לכותרות בעקבות טענות שלפיהן החיסון נגד נגיף הקורונה מסוכן ועלול לגרום למחלה חריפה. כדי לעשות סדר נראה מהי תופעת ה-ADE, מתי ולמה היא מתרחשת ואם אכן חיסונים עלולים לגרום לתופעה זו.

תופעת ה-Antibody Dependent Enhancement) ADE), שתוארה לראשונה בשנות השישים של המאה העשרים [1], היא מצב שבו נוגדנים שמערכת החיסון מייצרת כנגד נגיף גורמים להחמרת המחלה במקום להביא לשיפורה. תופעה זו תוארה לראשונה בהקשר של זיהומים נגיפיים ומגוון נגיפים, כולל SARS ו-MERS, שפעת, דנגי, HIV ועוד, אשר תוארו כגורמים לתופעה [2].

 דוגמה ברורה ביותר ל-ADE אפשר למצוא בנגיף הדנגי. נגיף זה מועבר בעיקר על ידי יתוש [3] בשם Aedes Egypti, הנפוץ במעל 100 מדינות שונות, שהאוכלוסייה הכוללת בהן עומדת על מיליארדי אנשים. בכל שנה נדבקים בנגיף כ-400 מיליון איש, כרבע מתוכם מציגים סימפטומים של המחלה הדומים לשפעת [4], וכוללים בין היתר: חום גבוה, כאבי מפרקים, פריחה בעור, כאבי שרירים וכאבי ראש. בכל שנה מתים כ-22 אלף איש כתוצאה מהידבקות בנגיף הדנגי. לנגיף יש ארבעה זנים שונים וכל אחד מהם יכול לגרום להדבקה חוזרת. נגיף הדנגי הופך להיות הגורם ל-ADE בעקבות העובדה שבזרם הדם כבר נמצאים נוגדנים כנגד זן של הנגיף שהדביק בעבר את האדם. וזה התהליך המתרחש:
בהדבקה ראשונה בנגיף רק 1:10,000 חולים יציגו סימפטומים חריפים, אבל רק לאחר הדבקה שנייה בזן אחר של הנגיף, אחוז גדול משמעותית של חולים יציגו סימפטומים קשים (יחס חולים של 1:100), בעקבות נוכחות של נוגדנים כנגד הזן הקודם של הנגיף בדם. זהו למעשה ADE.

 מה גורם לתופעת ה-ADE? מערכת החיסון שלנו יודעת לייצר נוגדנים. חלקם נוגדנים מנטרלים, כלומר נוגדנים שיודעים למנוע מנגיפים לחדור לתאי הגוף, וחלקם נוגדנים "לא-מנטרלים", כלומר כאלה שיודעים ״לסמן״ את הנגיפים כדי שתאי מערכת חיסון בשם מקרופגים (הסבר בהמשך) ינטרלו אותם. נוגדנים לא-מנטרלים אלו [5] אחראים לתופעת ה-ADE .

 ישנם שני מנגנונים עיקריים שדרכם יכולים נוגדנים לא-מנטרלים לגרום ל-ADE: הראשון קשור לנגיפים שמדביקים תאי מערכת חיסון. תאי חיסון אלו נקראים מקרופגים, והם תאים בולעניים, היודעים לבלוע פתוגנים (חיידקים ונגיפים התוקפים את תאי גופנו) ותאים מתים. זה המנגנון שמפעיל נגיף הדנגי. הנוגדנים הלא-מנטרלים נקשרים לנגיפים אלו ומסמנים אותם, המקרופגים מזהים את הסימון ובולעים את הנגיף. בליעה זו גורמת להדבקת המקרופג על ידי הנגיף ולהתרבות הנגיף בתוכו, ומונעת ממערכת החיסון לנטרל את הנגיף וכך מחריפה המחלה [6]. חשוב לציין שתאי המקרופגים אינם תאי מטרה של נגיף הקורונה, ולכן מנגנון זה לא יוביל ל-ADE אצל חולים או מתחסנים.

 המנגנון השני שבאמצעותו נוגדנים לא-מנטרלים יכולים לגרום ל-ADE מתרחש בנגיפים נשימתיים כמו נגיף ה-RSV ונגיף החצבת. במנגנון זה נוגדנים לא-מנטרלים נקשרים לנגיפים ברקמת הריאה, והדבר גורם לגיוס תאים שונים של מערכת חיסון לרקמת הריאה, לייצור תגובת יתר חיסונית ולהצטברות משמעותית של נוזלים בריאות. בסופו של דבר נגרם סינדרום כשל נשימתי אקוטי. סינדרום זה גורם לירידה ביכולת העברת החמצן לרקמות הגוף השונות, דבר העלול להוביל למוות [7].

 התשובה לשאלה אם נגיף הקורונה שגורם למחלת ה-COVID19 גורם בעצמו ל-ADE עדיין לא ברורה. הסיבה לכך היא שיש מחקרים התומכים בשתי האפשרויות והם עדיין לא הכריעו אם נוגדנים לא-מנטרלים יכולים לגרום ל-ADE בחולים במחלה זו [5].

 מכיוון שנגיפים עלולים לגרום לתופעת ה-ADE, נשאלת השאלה אם חיסונים עלולים לגרום לתופעה זו, שכן חיסונים גורמים ליצירת נוגדנים בגוף. התשובה לשאלה זו חיובית. בשנות השישים של המאה העשרים בוטל פיתוחם של שני חיסונים: נגד נגיף ה-RSV ונגד נגיף החצבת, לאחר שבשלבים מוקדמים של פיתוח חיסונים אלו התברר שהם [8] גורמים לתופעת ה- ADE. בשנת 2016 הופסקה הפצתו של חיסון שפיתחה חברת סאנופי-פסטר כנגד נגיף הדנגי מכיוון שבמבצע חיסונים נרחב בפיליפינים התגלה כי ילדים שלא נחשפו מעולם לנגיף וחוסנו פיתחו תגובת ADE בזמן החשיפה לנגיף. כ-130 ילדים מתו מתוך כ-800 אלף ילדים שחוסנו [9]. כיום החיסון ניתן רק לאנשים שנחשפו בוודאות בעבר לאחד מארבעת הזנים השונים של נגיף הדנגי.

 חיסונים מסורתיים, שבהם מוזרק נגיף מוחלש לגוף, גורמים ליצירה של נוגדנים לא-מנטרלים, כמו גם נוגדנים מנטרלים, וכך הם עלולים לגרום לתופעות ADE. אם כן נשאלת השאלה אם חיסון ה-RNA של חברת פייזר, המופץ בארץ, גורם לתופעת ה-ADE. התשובה לכך היא ככל הנראה – לא! הסיבה לכך היא שבחיסון זה מייצר הגוף נוגדנים מנטרלים כנגד חלבון הספייק של נגיף הקורונה, ונוגדנים מנטרלים אינם גורמים לתופעת ה-ADE. נוסף על כך, החיסון גורם להפעלה של תאי T מסוג Th1, המאפיינים חיסונים בטוחים [10].

 תופעת ה-ADE נצפית בדרך כלל במהלך שלבים 2 ו-3 של ניסויים קליניים בחיסונים. בניסויים הקליניים שבהם חוסנו מאות אלפי אנשים בחיסונים השונים כנגד חלבון הספייק של נגיף הקורונה, לא התגלו תופעות ADE. כמו כן, התופעה לא נצפתה גם בחולים שקיבלו נוזל דם המכיל נוגדנים כנגד נגיף הקורונה מאנשים שהחלימו מנגיף זה [11]. 

 לסיכום, תופעת ה-ADE מאפיינת זיהומים נגיפיים ועלולה להתרחש גם בחיסונים המייצרים תגובה חיסונית של נוגדנים לא-מנטרלים. חיסון ה-RNA של חברת פייזר מעודד יצירת נוגדנים מנטרלים הנקשרים לחלבון הספייק של נגיף הקורונה ולכן הסיכוי שיגרמו לתגובת ADE מזערי עד לא קיים. בראייה רחבה ואופטימית יותר, חיסוני RNA הם הבטחה גדולה לעתיד, שבו חיסונים יפותחו במהירות רבה יותר, ויגרמו למינימום תופעות לוואי חריפות.

מקורות והרחבות:

[1] Enhancement of the Infectivity of Arboviruses by Specific Antisera Produced in Domestic Fowls

[2] Learning from the past: development of safe and effective COVID-19 vaccines

[3] A Review: Aedes-Borne Arboviral Infections, Controls and Wolbachia- Based Strategies

[4] About Dengue: What You Need to Know

[5] Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies

[6] Antibody-Dependent Enhancement of Dengue Virus

[7] Neutralizing Antibody Response and SARS Severity

[8] A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2

[9] Dengue vaccine fiasco leads to criminal charges for researcher in the Philippines

[10] A Single Immunization with Nucleoside-Modified mRNA Vaccines

[11] Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients