סיסטיק פיברוזיס היא מחלה קשה ורב מערכתית הנגרמת מפגם גנטי בגן בודד. מחקר ארוך שנים אפשר פיתוח של טיפולים ותרופות שיועדו להקלת התסמינים ולשיפור איכות ותוחלת החיים של הסובלים מהמחלה. בשנים האחרונות נכנס לשוק דור חדש של תרופות פורצות דרך שפועלות באופן ממוקד לתיקון תקלות בחלבון האחראי למחלה. נרחיב על האחרונה שבהן, טריקפטה (Trikafta), תרופה המועמדת לצד תרופות רבות אחרות, להיכנס לסל הבריאות הקרוב.

סיסטיק פיברוזיס (לַיֶּפֶת כִּיסְתִית) היא מחלה תורשתית קשה הפוגעת במערכות רבות בגוף, ובעקבות כך באיכות ובתוחלת החיים של מעל 100,000 בני אדם ברחבי העולם [1-2]. עיקר הפגיעה נובע ממעבר לקוי של נוזלים ומלחים דרך תאים שונים בגוף, מה שמוביל להפרשות צמיגות יותר שחוסמות מגוון מערכות. ליחה צמיגית שמצטברת בדרכי הנשימה מהווה קרקע לזיהומים חיידקיים חוזרים ונשנים והרס איטי של הרקמה. הפרשות סמיכות חוסמות גם את צינור הלבלב, כך שיכולתו להפריש אנזימי עיכול ואינסולין נפגעת, מה שמקשה על ספיגת מזון ועלול לגרום לתת משקל ולסוכרת. מאפיין נפוץ נוסף של המחלה הוא בעיית פריון אשר מופיעה בכ-97% מהגברים ונובעת בעקבות אי התפתחות צינור הזרע [3-4].

סיסטיק פיברוזיס היא מחלה רצסיבית – על מנת שצאצא יהיה חולה הוא צריך לקבל עותק פגום של הגן הגורם לה משני הוריו. בישראל, בה חיים קרוב ל-600 חולים, שכיחות המחלה משתנה כתלות במוצא – היא שכיחה יחסית בקרב יהודים אשכנזים (אחד מכל 25 אנשים הינו נשא, ובאחת ל-2500 לידות משני הורים אשכנזים נקבל צאצא חולה) ונדירה מאוד בקרב יהודים שמוצאם מאיראן, עיראק או תימן [3]. בישראל, ניתן לבדוק נשאות לסיסטיק פיברוזיס על ידי בדיקה פשוטה, אשר נמצאת בסל הבריאות כחלק מסקר גנטי שמקובל לעשות לפני כניסה להריון. 

כשהמחלה קיבלה את שמה באמצע שנות השלושים של המאה הקודמת, היא תוארה כקטלנית במיוחד – רוב החולים שרדו מספר חודשים עד שנים בודדות [1]. לאורך השנים פותחו טיפולים רבים שהתמקדו בהקלת התסמינים הקשים של המחלה – מזון עתיר שומן ותוספים של אנזימי לבלב שיפרו את המצב התזונתי של הילדים החולים והאריכו את חייהם. שימוש באנטיביוטיקות כנגד הזיהומים החיידקיים, בשילוב עם אינהלציות ופיזיותרפיה נשימתית שעזרו בפינוי הליחה הצמיגית, שיפרו והאריכו את חיי החולים אף יותר [5,1].

 פריצת דרך עיקרית הגיעה בשנת 1989 במסגרת מחקר בהשתתפות החוקרת הישראלית בת-שבע כרם מהאוניברסיטה העברית – אז זוהה הגן CFTR  (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) המקודד לחלבון אשר פגם בו גורם למחלה [6]. באדם בריא, חלבון זה נוצר, מתקפל למבנה התלת מרחבי התקין שלו, נודד אל קרום התא ומתפקד כתעלה המווסתת מעבר של יוני כלור בין התא לסביבתו. בחולים, בהם לא נוצר חלבון תקין בעקבות מוטציות ברצף ה-DNA של הגן, מעבר המלחים והנוזלים בין התא לסביבתו נפגע, מה שגורם להפרשות הצמיגות שעומדות בבסיס המחלה. 

מאז התגלית, נאסף מידע רב על הגן באוכלוסיות שונות ועד כה תוארו מעל 2,000 (!) מוטציות ייחודיות ברצף שלו [2]. מוטציות ששכיחותן באוכלוסיה גבוהה יחסית נחקרו לעומק, וקוטלגו לקבוצות שונות לפי השלב  שנפגע במסלול [5]. כך לדוגמה, המוטציה השכיחה ביותר – F508del (ש-81% מהחולים באירופה וקרוב ל-40% בישראל נשאים של לפחות עותק אחד שלה), פוגעת בקיפולו התקין של החלבון. מוטציות אחרות גורמות לכך שהחלבון כלל לא יווצר, או שיווצר, יתקפל נכון אבל לא יבצע את עבודתו כראוי.

בעקבות התגלית של הגן CFTR ואפיון המוטציות השונות בו, פותח דור חדש של תרופות שאינן מתמקדות בטיפול בתסמינים אלא בתיקון החלבון הגורם למחלה. החדשה שבהן - טריקפטה, פותחה ואושרה בסוף שנת 2019 על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה- FDA) בהליך מזורז של תרופות פורצות דרך [7]. 

טריקפטה מיועדת לטפל באנשים הנושאים לפחות עותק אחד המכיל את המוטציה השכיחה ביותר (F508del) ומתאימה גם לחולים שהעותק השני שלהם מכיל מוטציה שגורמת לכך שהחלבון לא יווצר כלל. זו התרופה הראשונה המכילה שלושה חומרים פעילים שממוקדים לתקן את החלבון הפגום – שניים מהם דואגים לתהליך קיפול ועיבוד נכונים שלו ומעודדים את הגעתו לקרום התא. משזה קרה, החומר הנוסף משפר את יכולתו של החלבון לתפקד כתעלה, כך שבסוף התהליך מתאפשר מעבר תקין של מלחים [8]. המחקרים הקליניים, בהם השתתפו גם לא מעט ישראלים, הראו שיפור משמעותי בתפקודי ריאות וירידה בתסמינים נשימתיים, ירידה בתדירות התלקחויות המחלה (שלעיתים רבות כרוכות באשפוז וסיבוכים) ועלייה ניכרת במשקל. חשוב לציין כי בנוסף לכך שטריקפטה נותנת מענה לאוכלוסיות שלא היתה להן תרופה עד כה, היא הראתה שיפור מהותי גם בחולים שטופלו על ידי תרופות ישנות יותר מקבוצה זו [7-8]. 

ומה בארץ? למרות התוצאות המרשימות שהראתה, טריקפטה טרם נכנסה לסל הבריאות ובימים אלה נמצאת בדיונים. נכון לנובמבר האחרון, היא קיבלה את הדירוג השני בגובהו מבחינת עדיפות בטכנולוגיות הנבחנות בועדת הסל [9]. החיסרון המהותי בתרופה הוא עלותה הגבוהה– מעל 300,000 דולר למטופל בודד לשנה. המשמעות היא, שאם תרופה זו לא תיכלל בסל התרופות, החולים בישראל להם התרופה מתאימה לא יזכו להנות ממנה.

המחלה הקשה הזו, שגבתה את חייהם של ילדים רבים, מתחילה לשנות את פניה. איכות ותוחלת החיים של החולים השתפרו משמעותית לאורך השנים בזכות היכולת לאבחן את המחלה מוקדם, ולספק טיפול מיטבי. בישראל, בה מעל ל-60% מהחולים במחלה חצו את גיל 18, נפתחה השנה מרפאה ראשונה אשר מיועדת לטיפול בחולים מבוגרים [10]. התרופות החדשות שמיועדות לטפל בגורם המחלה ולא בתסמיניה עשויות לשפר את איכות ותוחלת החיים של החולים אף יותר ומצביעות על עתיד אופטימי מאוד עבור תינוקות מאובחנים.

מקורות / לקריאה נוספת

[1] סקירה על התקדמות בהבנת המחלה והתקדמות הטיפולים בה
[2] סקירה עדכנית על המחלה
[3] על סיסטיק פיברוזיס במדינת ישראל, משרד הבריאות
[4] סקירה על בעיות פוריות בחולי סיסטיק פיברוזיס
[5] סקירה על מחלת הסיסטיק פיברוזיס
[6] סקירה גנטית ומולקולרית על הגן שגורם למחלה
[7] מנהל המזון והתרופות האמריקאי מכריז על אישור התרופה טריקפטה
[8] על אופן פעולת התרופה טריקפטה ותוצאות המחקרים הקליניים
[9] דיון ועדת הסל, נובמבר 2020, משרד הבריאות
[10] מרפאת המבוגרים הראשונה בביה"ח בילינסון