מחלות מעי דלקתיות הן מחלות המאופיינות בדלקת חוזרת ונשנית במערכת העיכול. מחלות אלה גורמות לקשיים ולכאבים רבים, והדלקת הממושכת עלולה להסתבך לנזק רקמתי נרחב. מחקר שפורסם לאחרונה מציע רעיון חדשני: חיזוי התפתחות הדלקת על-ידי ניתוח מאפייני המטריקס (התווך) החוץ־תאי. גילוי זה עשוי לשנות את אופן הטיפול במחלה ולשפר את חייהם של החולים.

מחלות מעי דלקתיות, הכוללות את המחלות קרוהן וקוליטיס כיבית, מאופיינות בדלקת כרונית במערכת העיכול, או במחזוריות של התפרצות דלקת והפוגה. כיום, רוב החולים במחלות אלה מטופלים בשלל תרופות לשיכוך הדלקת, החל מסטרואידים בעלי השפעה אנטי-דלקתית ועד לנוגדנים המווסתים את פעילות מערכת החיסון. למרות ההתקדמות הרבה בשיטות הטיפול והמעקב אחר מצב החולים, רבים מהם סובלים רבות מתסמיני המחלה. חולים רבים גם חווים אשפוזים חוזרים, ניתוחים ובמקרים רבים גם סיבוכים של נזק בלתי הפיך לרקמה. הסיבוכים האפשריים כוללים הצטלקות של רקמת המעי הגורמת להיצרותו (פיברוסטנוזיס), או היפּערות של מעברים בין המעי לבין איברים אחרים בגוף (פיסטולות) [1]. תהליכים כאלה, בהם רקמות בגוף עוברות שינויים מבניים מרחיקי לכת, מערבים תהליכי בנייה והרס של המטריקס (התווך) החוץ־תאי – רשת של חלבונים וסוכרים המשמשת מעין פיגום אליו מחוברים תאי הרקמה. באמצעות המטריקס, התאים מתחברים ויוצרים יחד רקמה יציבה ומתפקדת בעלת המבנה המרחבי האופייני לה. תפקיד המטריקס הוא גם לחצוץ בין רקמות ואיברים שונים. אחד התהליכים המתרחשים ביצירת פיסטולה, למשל, הוא פגיעה במטריקס וכך שבירת המחסום הפיזי בין איברים. במקרים רבים לא ניתן למנוע את הסיבוכים המתוארים או לטפל בהם תרופתית, והדרך העיקרית להתמודד איתם היא באמצעות ניתוחים ופעולות פולשניות אחרות [2, 3]. לכן, ישנה חשיבות עליונה למציאת דרכים למנוע מבעוד מועד את הנזק לרקמה ולמטריקס החוץ־תאי, ולא רק לטפל בדלקת עצמה [4].

הנחת העבודה לאורך שנים הייתה שעם הזמן, הדלקת החוזרת או הכרונית מובילה בהדרגה לנזקים במטריקס. כלומר, סברו שהנזק למטריקס הוא תופעת לוואי המתרחשת בשלב מאוחר יחסית במחלה. עם השנים, הצטברו עדויות לכך שיש לאנזימים מסויימים, המפרקים את חלבוני המטריקס (MMPs), תפקיד בהתפתחות המחלה [5]. נתגלה גם שעיכוב פעילותם עשוי למנוע דלקת [6]. על בסיס עדויות אלה העלינו, אני ופרופ' אירית שגיא (מנחת הדוקטורט שלי במכון ויצמן), את השאלות: באיזה שלב של המחלה מתחילים השינויים במטריקס החוץ־תאי? והאם יש לאנזימים מפרקי המטריקס השפעה משמעותית על המטריקס ועל ההתפתחות העתידית של המחלה עוד בשלביה המוקדמים?

במחקר [7] שפורסם לאחרונה בכתב העת Matrix Biology, אנחנו מראות (בשיתוף עם עמיתינו) שבניגוד לתפיסה המקובלת, המטריקס החוץ־תאי לא רק מושפע מהדלקת כשהיא כבר נמצאת בעיצומה. שינויים הקשורים למחלה מופיעים במטריקס החוץ־תאי עוד כשהמחלה במצב טרום-סימפטומטי – כלומר, לפני שמופיעים תסמינים של דלקת ולפני שניתן לזהות את הדלקת באמצעים הרפואיים המקובלים, כגון קולונוסקופיה או ביופסיה. כפי שאנו מראות, למטריקס הטרום-סימפטומטי יש "טביעת אצבע" ייחודית המבדילה אותו ממטריקס של מעי בריא: הוא קשיח פחות, ובעל הרכב חלבוני ומבנה מרחבי שונים. במחקר השתמשנו בשני מודלים עכבריים שונים של דלקת במעי הגס, והראינו שהמטריקס הטרום-סימפטומטי בשני המודלים דומה מאוד. זאת למרות שבכל מודל הדלקת מתפתחת אחרת ומערבת סוגים שונים של תאי מערכת החיסון. מכאן הסקנו שישנה תופעה משותפת לכמה סוגי דלקת במעי הגס: מטריקס בעל טביעת אצבע טרום-סימפטומטית המעיד על "מצב חֶרֶש" מועד לפורענות, שעלול להתפרץ בצורת דלקת.

כפי שנמצא במחקר, אחד המאפיינים הבולטים של טביעת האצבע של המטריקס הטרום-סימפטומטי הוא נזק לחלק מסוים מהמטריקס החוץ־תאי, שנקרא קרום הבסיס [8]. קרום הבסיס הוא מעין "אריג" צפוף שעליו יושבים תאי המעי הגס. הוא מהווה את אחת משכבות ההגנה של המעי, וחוצץ בין גורמים זרים שבחלל המעי לבין הסביבה הפנימית של הגוף. נזק לקרום הבסיס עלול להוביל לחשיפה של מערכת החיסון לשלל החיידקים החיים במעי ולעורר תגובה דלקתית. במחקר מצאנו שמספר קטן מאוד של תאים ממערכת החיסון מגיעים למעי עוד בשלב הטרום-סימפטומטי, כאשר בכל מודל של דלקת מדובר בסוגי תאים שונים. אותם תאי מערכת החיסון, למרות שהם מעטים, מביאים איתם מגוון אנזימים מפרקי מטריקס, ובמיוחד כאלה היכולים לפרק את קרום הבסיס.

כלומר, בניגוד לגישה הרווחת עד כה, הגורסת כי שינויים במטריקס החוץ־תאי הם רק תוצר לוואי מאוחר של הדלקת, המחקר שלנו פותח צוהר להבנה חדשה: השינויים במטריקס קורים במקביל לתהליך התפתחות הדלקת, ואפילו משתתפים בו. אנו משערות כי שילוב הידיים הזה, בין הנזק למטריקס ובין אותם תאים "חלוציים" של מערכת החיסון, פותח את הסכר בפני תאים רבים נוספים של מערכת החיסון שינהרו לזירה ליצירת דלקת. 

אמנם, מדובר בתוצאות טרום-קליניות, ויש עוד דרך ארוכה עד שנראה את יישומן ככלי לשיפור המעקב בחולים ולחיזוי התפרצויות. עם זאת, אנו מקוות שמחקרי המשך יפענחו יותר ויותר לעומק את המעורבות של המטריקס החוץ־תאי בדלקת. כיוון מחקרי זה יוכל להוביל לפיתוח כלים מתקדמים לאבחון מוקדם, שיתרמו לשיפור איכות חייהם של המתמודדות והמתמודדים עם מחלות מעי דלקתיות ולהכוונת הטיפול בהם.

מקורות / לקריאה נוספת:

1. אתר העמותה הישראלית לתמיכה בחולי קרוהן וקוליטיס כיבית
2. ראיון מעמיק עם פלוריאן ריידר, אחד מהמומחים העולמיים לפיברוסטנוזיס
3. מאמר סקירה על פיסטולות בקרוהן
4. מאמר סקירה על המטריקס במחלות מעי דלקתיות הדורש לבחון מחדש את התפיסה הרווחת בתחום
5. מאמר סקירה על אנזימים מפרקי מטריקס במחלות מעי דלקתיות
6. מאמר שמראה איך עיכוב ממוקד של ג'לטינאזות מונע התפתחות דלקת בעכברים
7. המאמר המקורי מMatrix Biology
8. מאמר סקירה על קרום הבסיס