איך רעיון סטטיסטי פשוט יחסית הציל את חייהם של מיליוני בני אדם? מה הקשר לסיכונים בלידה ולשלילת יעילות הומאופתיה? על איגוד וניתוח מושכל של מחקרים בשיטת המטא-אנליזה, היעילה במיוחד במקרים בהם אין תוצאות חד משמעיות או שלא ניתן להסתמך על תוצאות מחקר בודד.

במדע, ובפרט ברפואה, חשוב להבין האם גורם חשיפה משפיע על תוצאה. למשל, האם תרופה מסוימת מובילה לשיפור במצב, או מובילה לתופעת לוואי מסוכנת. לרוב, יותר מקבוצת חוקרים אחת תנסה לענות על השאלה, ונרצה להסתמך על מספר מחקרים בלתי-תלויים ולא רק על מחקר בודד. כדי להסיק מסקנה מהמחקרים השונים, מתפרסמים בספרות המדעית מאמרי סקירה, בהם חוקרים סוקרים מספר מאמרים, מביאים את תוצאותיהם, ומגיעים למסקנות.

איך נדע שכותבי הסקירה הצליחו לאתר את כל המחקרים הרלוונטיים בתחום, ולא בחרו, למשל, לסקור רק מחקרים שתוצאותיהם תומכות בעמדתם, והזניחו מאמרים אחרים? לשם כך קיימת הסקירה השיטתית, בה הסוקרים מחפשים ברשת מאמרים לפי קריטריונים מוגדרים, ומסננים אותם באופן שיטתי. למשל, אפשר להחליט שרק ניסויים קליניים בהם נבחרו משתתפים באופן אקראי לקבל את התרופה או לקבל תרופת-דמה (פלצבו) ישתתפו בסקירה, ולא מחקרים מסוגים אחרים. כלומר ניסוי שבוצע ללא קבוצת ביקורת או שהמשתתפים נבחרו שלא באקראי יסונן החוצה.

המטא-אנליזה (ניתוח על) נועדה לתת ממד כמותי לסקירה השיטתית - לאסוף את תוצאותיהם של כל המחקרים שנבחרו בסקירה השיטתית, כאילו היו מחקר אחד גדול, ולהגיע למסקנה מספרית על עוצמת הקשר בין החשיפה לתוצאה, ועל המובהקות הסטטיסטית שלו. מובהקות סטטיסטית מעידה על ההסתברות שהסקנו על קיומו של קשר שלא קיים במציאות, ורק יד המקרה הובילה אליו במחקר [1]. אפשר לדמות זאת בפשטות למדגם קלפיות בערב הבחירות שמראה שקלול של כמה מדגמים - ניתן יהיה להציג גרף מסכם המראה את הנתונים של כאן, חדשות 10, וחדשות 2, אבל להתעלם מהתוצאות של הערוץ הקהילתי של פתח תקווה (או לתת פחות משקל - בכל זאת, אין באמת מקום כזה).

מקרה מפורסם הוא הרעיון לטיפול בסטרואידים לשיפור תוצאות של לידות מוקדמות. בלידה מוקדמת, הסיכויים לסיבוכים ותמותה במהלך ולאחר הלידה גבוהים מאשר בלידה רגילה. בעקבות רעיון למתן טיפול קצר בסטרואידים לשיפור תוצאות של לידות מוקדמות, בוצעו מספר ניסויים שבדקו את השפעת הטיפול. כל ניסוי בנפרד לא התקבל בגלל סיבות שונות והרעיון נפסל. לאחר תום הניסויים בוצעה סקירה שיטתית ובהמשך מטא-אנליזה שהראתה שלמעשה הטיפול בסטרואידים מפחית את הסיכון לתמותת תינוקות בשל סיבוכים מלידה מוקדמת בשיעורים משמעותיים של 30%-50%. בעקבות התוצאות הטיפול ניתן לנשים הרות רבות, וכך למעשה הציל חיים רבים [2].

איך מבצעים מטא-אנליזה? השלבים הראשונים של המטא-אנליזה דומים לסקירה השיטתית - הגדרת שאלת מחקר, מדדים, ואיתור מחקרים מתאימים. שלב זה מבוצע בדרך כלל על ידי שני סוקרים באופן בלתי תלוי עד שבסוף יש הסכמה מלאה על המחקרים שנכללים. מדובר בתהליך מורכב שמטרתו לאתר את המחקרים בנושא הסקירה, תוך סינון מחקרים לא רלוונטיים. השלב הבא ייחודי וכולל ביצוע עיבוד סטטיסטי מותאם. העיבוד יבוצע תוך התאמה של החוקר לאילוצים ולדרישות, בדרך כלל על ידי שימוש בממוצע משוקלל. כלומר ביצוע החישוב על ידי סכום המכפלות של כל ערך במשקל שלו, מחולק בסכום המשקלות. במקרה זה הכוונה מתן משקל שונה לכל מחקר בהתאם לאמינות המחקר [3].

ישנן שתי דרכים עיקריות להצגה גרפית של התוצאות. התצוגה הראשונה נקראת גרף ענפים (forest plot). אם נחזור לדוגמה של הטיפול בסטרואידים, מטא-אנליזה שבוצעה בשנת 1989 איגדה את הנתונים משבעה ניסויים והציגה אותם בצורת גרף ענפים. כל קו אופקי מייצג מחקר אחד, ומיקומו ואורכו של הקו מציין את התוצאה וכן את השונות בין המחקרים. בתצוגה הזאת ניתן לראות כי למרות שכל מחקר לגופו לא הראה שיפור ואף חלקם היו לא ודאיים, באיגוד כל הנתונים מבחינים בנטייה שמאלה, כלומר שהטיפול עם סטרואידים מפחית למעשה את הסיכוי לתמותת תינוקות. מכיוון שהמטא-אנליזה הזאת נחשבת לציון דרך בתחום, התמונה של התוצאות נהפכה לסמל של ארגון קוקריין, ארגון ללא מטרות רווח הסורק ניסויים קליניים וכולל מומחי בריאות ביותר מ-130 מדינות.

התצוגה הגרפית השנייה היא תרשים משפך (funnel plot), בו המחקרים מיוצגים על ידי נקודות הממוקמות סביב ציר אנכי על פי ההשפעה (חיובית או שלילית) והדיוק (נקבע על פי מספר המשתתפים - אם המספר גדול יותר, השגיאה צפויה להיות קטנה יותר).  הציפייה שלנו היא לקבל פיזור אחיד במשפך. אם יש פיזור לא אחיד, אז כנראה היו טעויות במחקר או הטיות פרסום.

דוגמה נוספת למטא-אנליזה מעניינת היא אחת שבוצעה בנוגע להומאופתיה. ישנם מחקרים הטוענים שהומאופתיה יעילה, אבל מה יקרה אם נבצע מטא-אנליזה הכוללת ניסויים באיכות גבוהה בלבד? מטא-אנליזה כזאת בוצעה ב-2005 וסקרה ניסויים רבים בהומאופתיה [4]. המדדים היו ניסויים עם משתתפים רבים, אקראיות נאותה, וסמיות. מתוך 110 מחקרים, נשארו לאחר הסינון 8 ניסויים הומאופתיים בלבד. והתוצאות? תוצאות המטא-אנליזה הקפדנית מצטרפות לאנליזות וסקירות נוספות שהראו כי הומאופתיה לא משיגה תוצאות טובות יותר מפלצבו. כלומר, התומכים בהומאופתיה נסמכים למעשה על מחקרים לא אמינים.

לסיכום, מטא-אנליזה היא ניתוח שמאגד ומנתח תוצאות של ניסויים קליניים מהימנים, ומשלב אותם במסמך אחד תוך צמצום הטיות ושאר השפעות המעוותות את התוצאות. אם המטא-אנליזה מבוצעת בצורה נכונה, מדובר בגישה כמותית המאפשרת להגיע למסקנות איכותיות ואף להציל חיים, ומוכיחה את המשפט של אריסטו "השלם גדול מסך חלקיו". לכן גם אם הניסוי שביצעתם הראה תוצאות מאכזבות, אל ייאוש, יכול להיות שמטא-אנליזה בעתיד תציל את המצב.

מקורות:

[1] מטא-אנליזה במחקר רפואי

[2] טיפול בסטרואידים לשיפור תוצאות של לידות מוקדמות

[3] ארגון קוקריין

[4] מטא-אנליזה השוללת את יעילות ההומאופתיה