מחקר חדש חושף כי שני חלבונים דומים, המעורבים בהתפתחות סרטן הריאות, אינם בעלי תפקיד זהה כפי שנהוג היה לחשוב. החלבונים מבצעים פעולות שונות, אך משלימות, כך שהסרטן "מפיק תועלת" מחלוקת העבודה ביניהם.

נכתב בשיתוף ד"ר מיכל שרברק-שקד (כותבת אורחת, ממחברות המאמר)

סרטן הריאות הוא מחלה קשה שגובה קורבנות רבים בעולם כולו. בארה"ב מתים מהמחלה למעלה מ-150 אלף בני אדם בממוצע כל שנה, והיא גורם התמותה המשמעותי ביותר מכלל מחלות הסרטן [1]. בישראל מתים מהמחלה יותר מ-1900 אנשים בשנה [4, 3, 2]. מחקרים רבים מתמקדים במציאת טיפולים ופיתוח תרופות שיוכלו להפוך את המחלה לקטלנית פחות. עם זאת, למרות שיפור ניכר שחל בשנים האחרונות, אחוזי השרידות לאחר חמש שנים מרגע האבחון עדיין נמוכים מ-20 [5, 6].

תהליך סרטני הוא מצב שבו תאים "מאבדים שליטה",  מתרבים ומתחלקים בצורה לא מבוקרת ויוצרים גידול. הגידול שנוצר עלול להמשיך לגדול ללא ריסון [7], כך שהוא מסוגל בסופו של דבר לפגוע בתפקוד התקין של האיבר שבו הוא נמצא. למשל, הפרעה קריטית בתפקוד של הריאות במקרה של סרטן הריאות. מה שהופך את הטיפול במחלה למסובך יותר הוא יכולתם של גידולים סרטניים מסוימים לייצר גרורות – תאים מתוך הגידול יכולים לנוע דרך מחזור הדם או כלי הלימפה, ליצור גידולים באיברים נוספים ולפגוע גם בהם [7].

במצב תקין, כל תא בגופנו מכיל את אותו המידע הגנטי ואת ההוראות להפעלת מכלול הגנים שלנו. מה שמבדיל בין תאים שנמצאים במצב של חלוקה מוגברת לבין כאלו שלא, הוא הגנים הפעילים בכל אחד מהם. לגנים שלנו יש מעין "מתגים" שבעזרתם אפשר לקבוע אילו מהם יופעלו בכל תא ואילו גנים ישארו "כבויים". מי שאחראים על ההדלקה והכיבוי הם חלבונים שנקראים גורמי שעתוק. לכל גורם שעתוק שכזה יש את היכולת למצוא את המתגים של קבוצת הגנים שעליה הוא אחראי ולכבות או להדליק אותם לפי צורכי התא [8]. תקלה בגורם שעתוק, שאחראי על בקרת גנים שמעודדים תהליכי גדילה וחלוקה למשל, עלולה לגרום לו להפעיל בתא מסוים את אותם גנים שלא לצורך, ואף להוביל לאיבוד שליטה והפיכת התא לסרטני.

בשנים האחרונות הצטברו עדויות מחקריות רבות לפיהן שני גורמי שעתוק, שנקראים YAP ו-TAZ, מעורבים בהתפתחות גידולים סרטניים ברֵיאות [9]. גורמי השעתוק הללו דומים אחד לשני, ובעלי מקור משותף, כלומר מקורם בגֵן קדמון בודד שעבר הכפלה בנקודת זמן מסוימת באבולוציה, שיצרה שני עותקים בגנום. בשל כך, ובגלל ששניהם לרוב פעילים באותם התנאים, נהוג היה לחשוב שלשניהם יש תפקיד דומה בהתפתחות המחלה [9]. 

במחקר חדש שפורסם לאחרונה בכתב העת Cancer Research, חוקרים ממכון ויצמן בשיתוף עם חוקרים מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב NIH ומהמכון הלאומי לסרטן באיטליה Italian National Cancer Institute Regina Elena, גילו כי YAP ו-TAZ אינם בעלי תפקיד זהה כפי ששיערו עד כה [10]. העובדה כי שני החלבונים שרדו בגנום שלנו לאורך האבולוציה מצביעה על כך ששניהם (ולא רק אחד) נחוצים לנו, וגרמה לחוקרים לשער כי לכל אחד מהם יש תפקיד ייחודי. 

כדי לבדוק את השערתם התמקדו החוקרים תחילה בתפקידם העיקרי של YAP ו-TAZ בתאים - הפעלה וכיבוי של גנים. החוקרים השתיקו את YAP או TAZ בתרביות תאים של סרטן ריאות ובחנו את ההשפעה על כמויות הגנים בתאים. להפתעתם, הם זיהו כי גורמי שעתוק אלו אחראים על בקרה של קבוצות גנים שונות: בעוד ש-YAP מבקר בעיקר גנים שמעודדים חלוקה תאית, TAZ מבקר בעיקר גנים שקשורים לתנועתיות של תאים. 

בשלב הבא רצו החוקרים לבחון את ההשפעה המעשית של התגלית החדשה על התהליכים הביולוגיים הרלוונטיים - חלוקת תאים ותנועת תאים. החוקרים גילו כי קצב חלוקת תאי הסרטן יורד כאשר משתיקים את YAP, אך כמעט אינו מושפע מהשתקתו של TAZ. כאשר בחנו החוקרים את השפעת השתקתם של YAP ו-TAZ על יכולתם של התאים לנוע, הם זיהו כי השתקתו של TAZ פוגעת ביכולת זו בעוד שהשתקתו של YAP כמעט אינה משפיעה עליה. מכאן, שלשני גורמי השעתוק תפקידים שונים אך משלימים, שמקושרים עם שתי תכונות סרטניות - האחת, חלוקת תאים מוגברת, והשנייה, תנועתיות תאים, שהשילוב ביניהן הופך את הסרטן לקשה לטיפול.

תגלית זו כיוונה את החוקרים לבדוק אם ההשפעה השונה של YAP ו-TAZ על תהליכים ביולוגיים יכולה להוביל לתגובתיות שונה של תאי הסרטן לתרופות. לשמחתם הצליחו החוקרים לזהות כי תרופה, שנמצאת בשימוש תדיר בטיפול בסוגי סרטן רבים, רעילה לתאים בהם YAP פעיל, אך יעילותה אינה מושפעת מרמת פעילותו של TAZ. כלומר, התרופה יכולה להיות יעילה בטיפול בגידולים שמתחלקים מהר (בעקבות פעילותו של YAP), אך יעילה פחות בעיכוב גידולים שבהם יש תנועת תאים ויצירת גרורות (בעקבות פעילותו של TAZ).  ממצא מסוג זה, של תרופה אשר רעילה לסוג מסוים של גידול, יכולה לאפשר בעתיד טיפול יעיל ומותאם יותר לחולה.

נדמה כי במקרה זה הסרטן "מפיק תועלת" מחלוקת העבודה בין שני גורמי שעתוק אלו, והוא גדל ומתפשט בעזרתם. מחקרים מסוג זה, ששופכים אור על המנגנונים המתרחשים בתאים סרטניים, מקדמים אותנו להבנה מעמיקה יותר של מחלת הסרטן בכלל וסרטן הריאות בפרט. בעזרת המידע החדש שמצטבר ניתן יהיה לפתח בעתיד הלא רחוק תרופות שמותאמות יותר לסוג הגידול, שיעזרו להציל חיי אדם רבים.

איור ועיצוב: שגיא ברודסקי

הערות: 

1. נתונים על סרטן הריאות בארה"ב של ה-CDC
2. סטטיסטיקה על מחלת הסרטן בישראל 2015
3. סטטיסטיקה על מחלת הסרטן בישראל 2016
4. סטטיסטיקה על מחלת הסרטן בישראל 2017
5. על התקדמות בטיפול בסרטן הריאות
6. אחוזי שרידות לאחר אבחון - נתוני הCDC
7. על סרטן מה-NIH
8. על פקטורי שעתוק
9. על תפקידם של YAP ו-TAZ בהתפתחות סרטן הריאות
10. המחקר החדש שחשף את חלוקת העבודה בין YAP ו-TAZ