מחקר חדש פיתח שיטה פורצת דרך לזיהוי שינויים כימיים בהרכב מולקולות RNA, המשפיעים על תפקוד המולקולות עצמן ועל התא כולו. בעזרת השיטה מצאו החוקרים כי שינויים כימיים אלו מחזקים את יציבות מולקולות ה-RNA בתא וכך מסייעים ליצורים חד-תאיים לשגשג בתנאי חום קיצוניים.

הפוסט נכתב בשיתוף ד"ר אלדמע שש-חן, ממחברות המאמר

ימי הקיץ החמים בישראל גורמים לרבים מאיתנו לבלות את זמננו בצמוד למזגן. בניגוד אלינו, ישנם מיקרואורגניזמים שעבורם אפילו רוח חמסין לוהטת נחשבת לבריזה רעננה. ארכאונים, Archaea, המכונים גם "חיידקים קדומים", הם יצורים חד-תאיים, אשר רבים מהמינים שלהם גדלים בתנאים יוצאי דופן, הכוללים מליחות גבוהה, חומציות קיצונית ואף טמפרטורות שמגיעות ליותר מ-100 מעלות צלזיוס [1]. היכולת לחיות בתנאי קיצון כאלו מעסיקה חוקרים שנים רבות, מכיוון שהיא דורשת התאמות שיאפשרו לשמור על המבנה המורכב והתפקוד של מולקולות החיים, כדוגמת חלבונים ו-RNA.

החיים על פני כדור הארץ מתחלקים לשלוש על-ממלכות: חיידקים, ארכאונים ועל-ממלכת האיקריוטים (Eukaryotes), הכוללת צמחים, פטריות, בעלי חיים ופרוטיסטים. על אף שבצורתם ובגודלם מזכירים הארכאונים חיידקים, ולמרות כינוים המטעה, "חיידקים קדומים", הם למעשה קרובים יותר מבחינה אבולוציונית לאיקריוטים [2]. בשנים האחרונות התברר כי הדרך שבה הארכאונים מעבדים את החומר הגנטי שלהם, ה-DNA, ויוצרים ממנו RNA, והדרך שבה ה-RNA שלהם מתורגם לחלבונים, דומות יותר למערכות שנמצאות בשימוש אצל היצורים האיקריוטים [3][4]. אם כן, כיצד נִשמר אותו חומר גנטי, הרגיש לחום ולחומציות, בתנאי קיצון שלאדם אין סיכוי לשרוד בהם? כיצד מבנהו המורכב של הריבוזום, שאחראי על יצירת חלבוני התא ובנוי ברובו ממולקולות RNA, אינו נפגע?

אחד מתחומי המחקר שתפסו תאוצה בשנים האחרונות עוסק בשינויים כימיים המתרחשים על גבי מולקולות  RNA לאחר היווצרותן. מולקולות ה-RNA יכולות לעבור יותר מ-100 סוגי שינויים, הכוללים בעיקר הוספת תגים כימיים, מולקולות קטנות אשר מוספות לאבני הבניין שלהן [5]. תגים אלו משפיעים על המבנה, על היציבות ועל התפקוד של המולקולה, והם נפוצים ביצורים מכל ממלכות החיים. אחד מהתגים הכימיים הללו נקרא ac4C. מחקרים קודמים מצאו כי תג זה עשוי לעזור ל-RNA לשמור על יציבותו, ושִיערו כי נוכחותו על גבי ה-RNA של ארכאונים עשויה לסייע להם במִחיה בתנאי חום קיצוניים [6].  

כפי שמתואר במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי Nature, חוקרים ממכון ויצמן, בשיתוף עם חוקרים מהמכון הלאומי לבריאות בארה"ב (NIH), פיתחו שיטה חדשנית, המאפשרת לזהות ולחשב את נוכחות התג הכימי ac4C על פני כל מולקולות ה-RNA בתא ברזולוציה גבוהה בהרבה מזו שהייתה אפשרית עד כה [7]. 

בתאי האדם נוצרות עשרות אלפי מולקולות RNA שונות, וכל אחת מהן מכילה אלפים של אבני בניין. החוקרים גילו כי באדם, התג נמצא רק בארבע אבני בניין בודדות, כאשר שתיים מתוכן נמצאות במולוקולות ה-RNA שמרכיבות את הריבוזום. מעניין לציין כי אותן עמדות בדיוק מכילות את התג גם בשֶׁמֶר האפייה (Saccharomyces cerevisiae). העובדה כי אותן עמדות מכילות את התג ביצורים בעלי מרחק גנטי כה רב מעידה על כך שלמרות שנוכחותו נדירה, חשיבותו גבוהה.

בשלב הבא בחנו החוקרים את נוכחות התג הכימי במולקולות ה-RNA של הארכאון התרמופילי (חובב חום) Thermococcus kodakarensis, אשר בודד בקרבת החוף של האי קודאקארה שביפן, מתוך פתחים באדמה הפולטים גזים גופריתיים בטמפרטורה של כ-100 מעלות [8]. בניגוד לאדם, בארכאון התגלו מאות עמדות, במספר רב של מולקולות RNA, שהכילו את התג ac4C. להפתעת החוקרים נמצא כי תפוצת ה- ac4C מושפעת משינויים בתנאי הסביבה, וכי ככל שהטמפרטורה שבה גדל הארכאון גבוהה יותר, מספר התגים הכימיים במולקולות ה-RNA שלו עולה. בנוסף לכך, כאשר מחקו החוקרים על ידי הנדסה גנטית את האנזים שאחראי על הוספת התג מהגנום של הארכיאון, הם גילו כי ללא נוכחות האנזים נפגעת יכולת הגידול של הארכאון, וכי ככל שהטמפרטורה עולה מחריף הקושי בגדילה.

מבין מולקולות ה-RNA שבהן נמצא התג בארכאון בלטו מולקולות ה-RNA של הריבוזום, אשר הכילו כ-170 עמדות בעלות ac4C. פענוח המבנה התלת ממדי של הריבוזום חשף כי התגים הכימיים מרוכזים בשני מקבצים תפקודיים שונים. מקבץ אחד כולל שבעה תגים בלבד, שהופיעו בעמדות הפעילות של הריבוזום כבר בטמפרטורות נמוכות ובמיקום דומה למיקום הac4C בריבוזום האנושי. לעומת זאת המקבץ השני, שכלל למעלה מ-150 תגים, הופיע רק עם עליית הטמפרטורה, והוביל את המדענים למסקנה כי תפקידו של מקבץ זה להגיב לשינויים בטמפרטורה ולאפשר לריבוזום להתמגן בעת הצורך מפני עליית החום בסביבתו.

יצורים שהתמחו במחיה בטמפרטורות גבוהות פיתחו מנגנונים ייחודים על מנת להתמודד עם תנאי קיצון מסוג זה. לפי העדויות מהמחקר הנוכחי, הוספת התג הכימי ac4C למולקולות RNA ריבוזומליות היא מנגנון אפשרי שבו משתמשים היצורים כדי לייצב מבנים מורכבים של RNA בטמפרטורות גבוהות. 

עם זאת, שינויים בכמות או במיקום האנזים המוסיף את התג ל-RNA נמצאים במִתאם עם מחלות שונות באדם, מה שעשוי להעיד על תפקידים נוספים של תג כימי זה [9][10][11]. ואכן, נדרש מחקר נוסף שיאפשר להבין את היקף השימוש בתג ואת השפעותיו המדויקות על יצורים שונים בעץ האבולוציוני.

מאת שגיא ברודסקי מצוות העמותה וד"ר אלדמע שש-חן, ממחברות המאמר

מקורות:

1. מאמר סקירה על יצורים החיים בתנאי קיצון
2. מאמר סקירה המתאר את מאמצי האפיון של ארכיאות כחלק מהעץ הפילוגנטי ומדגים את קרבתם האבולוציונית לאאוקריוטים
3. מאמר סקירה המפרט את מנגנוני שעתוק ה-RNA הקיימים בארכיאות בהשוואה לאלו הקיימים באאוקריוטים ובחיידקים
4. פרק בספר אשר מפרט את מנגנוני תרגום החלבון הקיימים בארכיאות בהשוואה לאלו הקיימים באאוקריוטים ובחיידקים 
5. מאמר סקירה המתאר סוגים שונים של שינויים כימיים המתרחשים על גבי מולקולת RNA ואת תפקידם
6. מאמר הדן ביכולתו של התג הכימי להגביר את יציבותן של מולקולות RNA
7. המאמר שפורסם בNature, העוסק בפיתוח השיטה לזיהוי ac4C ויישומה אשר תרם לזיהוי מנגנוני הגנה מפני חום בארכיאונים
8. מאמר שעוסק בתכונותיו ומקורו של הארכיאון Thermococcus kodakarensis
9. מאמר העוסק במעורבותו של האנזים NAT10 המוסיף ac4C ל-RNA בהתפתחות סרטן בכבד
10. מאמר העוסק במעורבותו של האנזים NAT10 המוסיף ac4C ל-RNA במודל תאי למחלת הפרוגריה, הגורמת להזדקנות מואצת
11. מאמר המראה כי פיזורו של האנזים NAT10 ברחבי התא משתנה בתאי סרטן המעי הגס וקשור ליכולתם ליצור סרטנים מפושטים