מה הדם שלנו יכול לספר על חיידקי המעיים שלנו?
06/04/2020
לחיידקי המעיים שלנו תפקיד חשוב בהתפתחות ותפקוד מערכות החיסון והעיכול שלנו, אך יש להם גם חלק במחלות שונות. עם זאת, עדיין אין הגדרה למה נחשב הרכב "בריא", והאם כזה הרכב אפילו קיים. במאמר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Biotech מצא צוות המחקר בהובלה משותפת של ד"ר נועה רפפורט וד"ר תומס ווילמנסקי מהמכון לחקר מערכות ביולוגיות בסיאטל, כי קבוצה קטנה של חומרים בדם המיוצרים בתהליך חילוף החומרים בגוף משקפים את הרכב החיידקים במעי [1]. גילוי זה עשוי לעזור בפיתוח בדיקות דם לניטור הרכב המיקרוביום ולאיתור מצבי מחלה הפוגעים במגוון החיידקים שבו.
אנו חולקים מערכת יחסים מורכבת עם המיקרוביום (כלל החיידקים ושאר המיקרואורגניזמים) במעיים שלנו. מורכבת עד כדי כך, שיש כאלה הרואים במיקרוביום איבר נוסף בגוף. חיידקי המעיים, בין השאר, עוזרים לנו לעכל ולספוג מרכיבי מזון שאחרת לא היו זמינים לנו, וכן תומכים בהתפתחותה ותפקודה של מערכת החיסון שלנו [2, 3]. למרות התקדמות נרחבת לאחרונה באפיון וחקר המיקרוביום במעיים, עדיין לא יודעים לקבוע מה מרכיב אוכלוסיה "בריאה" של אורגניזמים. אתגר מרכזי המקשה על משימה זו היא העובדה שבאיזורים גיאוגרפיים שונים אנשים חשופים לסביבות שונות ואוכלים מאכלים שונים, מה שמוביל להרכבים שונים לחלוטין של חיידקים מבחינת סוגיהם וכמותם ומקשה על ישום תוצאות של מחקרים מקבוצת נבדקים אחת לשניה [4].
אחד המדדים השימושיים והעקביים באפיון אוכלוסיית חיידקי המעי הוא גיוון החיידקים במעי (diversity). ישנם מספר מדדי גיוון, אשר לוקחים בחשבון את מספר הסוגים השונים של החיידקים, וכן את כמותם. באופן כללי – אוכלוסיית מעי מגוונת יותר, המכילה סוגים רבים יותר של חיידקים, נחשבת בריאה יותר, בעוד שנוכחות אוכלוסיית חיידקים מצומצמת נמצאה קשורה למגוון מצבי מחלה, כמו מחלת קרוהן וסוכרת [5,6].
הדם שלנו מכיל אלפי מולקולות קטנות (מטבוליטים) שמשתתפות בחילוף החומרים בגוף. חלקן מגיעות ישירות מהתזונה שלנו, וחלקן נוצרות בשיתוף החיידקים במעי. החיידקים משתמשים במזון שלנו כמצע הגידול שלהם, ולאחר שהם מעבדים ומפיקים ממנו את החומרים שדרושים להם, הם משחררים את התוצרים והתוצרים נספגים לדם. התפתחויות טכנולוגיות מתקדמות מאפשרות כעת, בעלות יחסית נמוכה, למדוד את כמותם של המטבוליטים תוך שימוש בטיפת דם אחת.
ההשערה שעמדה בבסיס עבודת המחקר היתה, שהמטבוליטים שבדם יוכלו לשקף את הרכב אוכלוסיית החיידקים במעי שלנו. כמו כן, שיערו החוקרים שלמרות שסוגי החיידקים הספציפיים יכולים להיות שונים באנשים מסביבה, דיאטה, ואזורים שונים, ההשפעה שלהם על חילוף החומרים שלנו במצב "בריא" או תחת מצבי מחלה יכולה להיות דומה.
כדי לבחון את ההשערה, השתמשו החוקרים באלגוריתמים של למידה חישובית (machine learning). המחשב קיבל מידע על הרכב חיידקי המעי של כ-400 איש, עבורם נמדדו גם ערכי המטבוליטים בדם. המחשב "למד" אילו מטבוליטים יכולים לחזות את מדד הגיוון באוכלוסיית המעי. לאחר מכן, התחזיות נבדקו בקבוצה נפרדת של משתתפים, שלא השתתפה בתהליך הלמידה הממוחשבת. להפתעת החוקרים, לא רק שתחזית של גיוון אוכלוסיית המעיים בשימוש במטבוליטים שבדם היתה אפשרית, תחזית זו נשענה על קבוצה מצומצמת של 40 מטבוליטים בלבד מתוך מעל 650 שנמדדו (נכנה אותה ‘חתימה מטבולית’). החתימה המטבולית ידעה לשקף את הגיוון באוכלוסיית המעי גם תחת מצבים שהשפיעו דרמטית על אוכלוסיית המעי, כמו נטילת אנטיביוטיקה, או באנשים שהיו להם מחלות מעי. הקשר ההדוק בין החתימה המטבולית למעי הופר רק במצב של השמנה קיצונית (BMI>35). עובדה זו מרמזת על ההיקף הנרחב של ההפרעה המטבולית במצב זה. בנוסף, חתימה מצומצמת של 11 מטבוליטים בלבד, אפשרה לזהות בדיוק רב יחסית אנשים שאוכלוסיית המעיים שלהם בעלת גיוון נמוך באופן יחסי לשאר, מה שכאמור ידוע שקשור למגוון מצבי מחלה [5,6].
למחקר תוצאה מפתיעה נוספת. כשיישמו החוקרים את אותה אסטרטגיה וניסו לחזות את הרכב חיידקי המעי מטווח רחב של בדיקות דם, או מסקירה של החלבונים בדם, לא נמצאו חתימות מוצלחות. כלומר, בדיקות הדם הקיימות כיום, בהן רופאים משתמשים כדי לנטר את מצב בריאותנו, יכולות לתת לנו ולהם אינפורמציה מוגבלת בלבד לגבי בריאות חיידקי המעי שלנו, שמעורבותם בבריאותנו מתגלה כמשמעותית במחקרים עדכניים.
הרבה מהמטבוליטים שהרכיבו את החתימה המטבולית שסייעה בחיזוי המגוון במעי, היו כאלה שמעורבות חיידקי המעי ביצורם ידועה. כשבחנו את התוצאה, הבחינו החוקרים בעובדה שחלק מהמטבוליטים שהרכיבו את החתימה שנמצאה היו קשורים להשלכות בריאותיות שליליות כמו כשל כלייתי או מחלת לב. תוצאה זו מצביעה על כך שאוכלוסיית חיידקי מעי כמה שיותר מגוונת אינה בהכרח בריאה יותר, כפי שנהגו לחשוב, אלא שעשוי להיות טווח מיטבי למגוון החיידקים מבחינת השפעתה הבריאותית - שאינו גבוה מדי ואינו נמוך מדי.
דוגמה להשלכה ישומית חשובה של העבודה היא אבחון מוקדם של זיהום עמיד לאנטיביוטיקה של חיידקי Clostridium difficile, זיהום קשה במעיים שאחראי לכ-15,000 מקרי מוות בשנה בארה"ב [7]. סיבוך זה של המחלה (עמידות לאנטיביוטיקה) מאופיין בגיוון נמוך מידי של אוכלוסיית חיידקי המעי, לרוב כתוצאה של נטילת תרופות אנטיביוטיות שפוגעות במרבית חיידקי המעי. בדיקת דם מהימנה שתוכל לאבחן פגיעה באוכלוסיית המעי תאפשר לנקוט בטיפולים יעילים יותר למקרה זה. טיפולים אלה כוללים למשל השתלת צואה כקו טיפול ראשוני, מה שיחסוך מהחולים כישלונות חוזרים של טיפול אנטיביוטי.
עבודה נוספת דרושה כדי לחשוף את היחסים המורכבים בין הפיזיולוגיה שלנו, אוכלוסיית החיידקים במעי ובריאותנו. החוקרים משערים שהמפתח להגדרה כללית של אוכלוסיית חיידקי מעי בריאה טמונה בבחינת החתימה המטבולית שלה, כלומר ההשתקפות שלה בדם, אשר מהמחקר עולה כי תהיה יציבה יותר וקלה יותר למדידה. עבודה זו סוללת את הדרך לפיתוח בדיקת דם המנטרת את בריאות חיידקי המעי, ובהמשך הדרך טיפולים תרופתיים או שינויי תזונה יעילים לטיפול במגוון מחלות.
הטקסט נכתב על ידי ד"ר נועה רפפורט מעמותת ScienceAbroad בשיתוף מדע גדול, בקטנה.
ד"ר נועה רפפורט היא מדענית מחקר במכון למערכות ביולוגיות בסיאטל, במעבדה של לי הוד ונייתן פרייס. ד"ר רפפורט השלימה תואר שני במכון ויצמן תחת הנחייתה של פרופ' נעמה ברקאי בו התמקדה במידול מתימטי של תהליכים ביולוגיים ותואר שלישי באותה מעבדה בו התמקדה בעמידות של פטריות לתרופות. לאחר מכן המשיכה לפוסט דוקטורט במעבדתו של פרופ' דורון לנצט בו התמקדה בפיתוח מאגרי מידע ביולוגיים.
עמותת סיינסאברוד (ScienceAbroad) היא ארגון ללא כוונת רווח הפועל משנת 2006 לאיגוד מדעניות ומדענים ישראלים בחו"ל. מטרתה לחזק את הקשרים עם חוקרות וחוקרים ישראלים בעולם והשבת מוחות לישראל. קהילת המדעניות והמדענים של סיינסאברוד מונה יותר מ-3000 אנשי מחקר מהאוניברסיטאות הטובות בעולם. ארגון סיינסאברוד מעניק כלים, מפתח קשרים ופותח דלתות למדעניות ומדענים ישראלים המבקשים לשוב לישראל, על מנת שיביאו עימם את הידע, הניסיון והקשרים שצברו בחו"ל אל האקדמיה והתעשייה הישראלית, כמנוע צמיחה . בנוסף, חברי הארגון מעורבים בפרויקטים לשיפור תדמיתה של ישראל ומיתוגה של ישראל כמרכז מחקר ופיתוח, וכן להנגשת המדע לקהל הרחב בישראל ובעולם.
מקורות:
- למאמר המקורי: Blood metabolome predicts gut microbiome α-diversity in humans]
- Duvallet, C., Gibbons, S. M., Gurry, T., Irizarry, R. A. & Alm, E. J. Meta-analysis of gut microbiome studies identifies disease-specific and shared responses. Nat. Commun. 8, 1784 (2017).
- Shreiner, A. B., Kao, J. Y. & Young, V. B. The gut microbiome in health and in disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 31, 69–75 (2015).
- He Y, Wu W, Zheng HM, Li P, McDonald D, Sheng HF, Chen MX, Chen ZH, Ji GY, Zheng ZD, Mujagond P, Chen XJ, Rong ZH, Chen P, Lyu LY, Wang X, Wu CB, Yu N, Xu YJ, Yin J, Raes J, Knight R, Ma WJ, Zhou HW. Regional variation limits applications of healthy gut microbiome reference ranges and disease models. Nature Medicine. 2018;24:1532–1535. doi: 10.1038/s41591-018-0164-x
- Gong D, Gong X, Wang L, Yu X, Dong Q. Involvement of Reduced Microbial Diversity in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:6951091. doi:10.1155/2016/6951091
- Mosca A, Leclerc M, Hugot JP. Gut Microbiota Diversity and Human Diseases: Should We Reintroduce Key Predators in Our Ecosystem?. Front Microbiol. 2016;7:455. Published 2016 Mar 31. doi:10.3389/fmicb.2016.00455
- Bakken, J. S., Borody, T., Brandt, L. J., Brill, J. V., Demarco, D. C., Franzos, M. A., et al. (2011). Treating Clostridium difficile infection with fecal microbiota transplantation. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 9, 1044–1049.
קישורים לקריאה נוספת:
