החוקרים וויליאם קיילין (William G. Kaelin Jr), סר פיטר רטקליף (Sir Peter J. Ratcliffe) וגרג סמנזה (Gregg L. Semenza) הוכרזו כזוכי פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2019, על תרומתם להבנת הביולוגיה של מחסור בחמצן. נביא כאן את עיקרי התגליות שהובילו לזכייה, ואת החשיבות העצומה של התגלית לבריאות האדם.

אספקת חמצן היא צורך הכרחי בחייהם של בעלי חיים, בהם האדם, שכן הם זקוקים לו בשביל להפיק אנרגיה בצורה יעילה ממזונם. אך אספקת החמצן שלנו אינה קבועה - מטפסי הרים נתקלים באוויר דל בחמצן בפסגות הגבוהות, שריריהם של אצני מרתון סובלים ממחסור בחמצן בזמן המירוץ, וגידולים סרטניים מסוימים נתקלים גם הם במחסור באספקת החמצן, בעקבות גדילתם המהירה. כיצד תאי הגוף מצליחים לבקר את תגובותיהם לרמות משתנות של חמצן? על שאלה זו ענו הזוכים בפרס הנכסף.

עוד לפני המחקרים הזוכים, היה ידוע שלגוף מנגנונים שונים להתמודדות עם מחסור בחמצן (היפוקסיה). למשל, בעת מחסור בחמצן, גובר ייצור תאי הדם האדומים (האריתרוציטים) - תהליך המושרה על ידי ההורמון אריתרופואטין (EPO) המיוצר בכליה. עם זאת, התהליך בו הגוף מקשר בין מחסור בחמצן להפרשת EPO נשאר בגדר תעלומה במשך עשרות שנים. 

גרג סמנזה חקר בעכברים מהונדסים גנטית את הבקרה על ביטוי הגן של EPO בנוכחות רמות משתנות של חמצן הוא מצא רצפי DNA שמבקרים את הגן בהשפעת חוסר חמצן. גם סר פיטר רטקליף חקר את מנגנוני הבקרה של EPO. קבוצות המחקר של שני החוקרים מצאו שבקרה זו קיימת לא רק בתאי הכליה שמייצרים EPO, אלא בכמעט כל רקמה בגוף. תגלית זו הובילה את החוקרים להבנה שמדובר במנגנון חשוב בתפקוד הבסיסי של הגוף, והביאה אותם להתעמק במנגנונים התאיים להתמודדות עם חוסר החמצן. 

סמנזה גילה חלבון בקרה הנקשר ל-DNA כתלות בריכוז החמצן בסביבה. הוא קרא לחלבון זה hypoxia-induced factor ("הרכיב שמופעל על ידי חוסר חמצן"), או HIF. חלבון זה מורכב משתי תת-יחידות: HIF-1α ו-ARNT. בתנאים של מחסור בחמצן, התאים מכילים כמות גבוהה של HIF-1α, שנקשר ל-DNA ומפעיל את התגובות לחוסר חמצן, למשל ייצור EPO. לעומת זאת, כאשר רמות החמצן תקינות, HIF-1α מתפרק במהירות בתאים. ממה נובעים ההבדלים ביציבות החלבון? כאן נכנסת התגלית שעליה זכו בנובל בשנת 2004 שני הישראלים אהרון צ'חנובר ואברהם הרשקו: בנוכחות חמצן, לחלבון HIF-1α מוצמד חלבון קטן שנקרא יוביקוויטין (ubiquitin), שהוא למעשה סמן להשמדה של חלבון על-ידי מערך פירוק חלבונים הנקרא פרוטאזום. ועדיין, התעלומה הגדולה נותרה: מה גורם לחלבון HIF-1α להיות מסומן להשמדה באופן שתלוי בחמצן? התשובה הגיעה מכיוון מפתיע ביותר.

וויליאם קיילין חקר תסמונת תורשתית הנקראת von Hippel–Lindau (בקצרה VHL). התסמונת נגרמת בגלל מוטציה בגן בקרה המכונה אף הוא VHL, והתסמונת מלווה בסיכוי גבוה לתחלואה בסוגי סרטן מסוימים. קיילין הראה שהגן VHL, במצבו התקין, מקודד לחלבון שמונע את התפתחות הסרטן, ושבתאי סרטן בהם הגן הזה חסר, מתבטאים ביתר גנים שקשורים לתגובות לחוסר חמצן. חוקרים נוספים גילו ש-VHL משתתף בתהליכים של סימון חלבונים שנועדו להשמדה ביוביקוויטין. רטקליף גילה ש-HIF-1α מתחבר פיזית ל-VHL, באופן שגורם לסימונו להשמדה בנוכחות חמצן. והנה, הפאזל פתאום הושלם.

יותר מזה: החוקרים קיילין ורטקליף גילו, כל אחד בנפרד, שבנוכחות חמצן אנזימים מיוחדים מוסיפים לחלבון HIF-1α שיירי הידרוקסיל (OH). תהליך כימי זה מאפשר ל-VHL להיקשר לחלבון ולסמנו להשמדה. בתנאים של מחסור בחמצן התהליך הזה לא מתרחש, רמות החלבון HIF-1α עולות ומופעלות בתאים תגובות להתמודדות עם חוסר חמצן. אבל למה התגלית הזו כה חשובה, עד שהובילה לזכייה בפרס נובל?

קודם כל, כי פוצח מנגנון בקרה הקשור לתהליכים רבים בגוף: יצירת תאי דם אדומים, התרגלות לשהייה בגובה רב, התפתחות העובר והשלייה בהיריון, התמודדות השרירים עם מאמץ ועוד. גילוי המנגנון עשוי לסייע בפתרון של מחלות רבות, ביניהן אנמיה כתוצאה מחוסר ייצור של תאי דם אדומים, ריפוי פצעים שדורש יצירת כלי דם, התמודדות עם שבץ מוחי שכולל מחסור בדם למוח והתמודדות עם גידולים סרטניים שמנצלים את המנגנון לשיפור קליטת החמצן ולהתרבות מואצת. תרופות המבוססות על תגליות אלו נמצאות בשלבי פיתוח, והתרופה roxadustat, שמעכבת את התהליך הכימי הנחוץ לקישור של VHL ל-HIF-1α, כבר הראתה תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים (בבני-אדם) - ואושרה בסין לטיפול בחולי אנמיה הסובלים מכשל כלייתי. תרופה נוספת, המעכבת את המנגנונים להתמודדות עם חוסר חמצן (דרך עיכוב החלבון HIF-2α) נמצאת כיום בניסויים קליניים מתקדמים לטיפול בסרטן הכליה.

תודה לענר אוטולונגי, ידיד העמותה, על עזרתו בהכנת הכתבה.

צפו ברגע ההכרזה:

מקורות ולקריאה נוספת

• פרס נובל לפיזיולוגיה ורפואה לשנת 2019: הודעה לעיתונות
• פרס נובל לפיזיולוגיה ורפואה לשנת 2019: תוכן מדעי מתקדם
• כתבה בנושא בירחון המדעי Nature