בפוסט הקודם [1] הסברנו מהו מחקר קליני, למה נחוץ כל שלב בו ואיך מסדירים את התנהלותו. אבל זה כמובן לא הכל – נכיר כאן עקרונות מדעיים נוספים שחשוב שהמחקר הקליני יתוכנן ויתבצע על-פיהם. נדון גם בדרכים לשיפור המחקרים הקליניים, שמטרתן להגיע לתוצאות כמה שיותר אמינות ומועילות ולהפיק את המיטב ממחקרים אלה.

מחקרים קליניים בודקים את היעילות והבטיחות של התערבויות רפואיות חדשות על נבדקים מתנדבים, ומהווים תנאי הכרחי לאישור תרופה או טיפול חדש. ההתערבויות הנבדקות שונות ומגוונות, אך בכל מקרה ישנם כללים מדעיים שמחקר קליני מחוייב לעמוד בהם כדי שממצאיו יהיו תקפים ואמינים. 

ראשית, המחקר צריך לכלול קבוצת ביקורת אליה נשווה את השפעות הטיפול הנבדק. כך נוכל לבודד את השפעת הטיפול, לוודא שתוצאות המחקר אכן נובעות ממנו ולהשוות את יעילותו לטיפולים אחרים. היות וטובת הנבדק עומדת בראש סדר העדיפויות, והיות והנבדקים הם בדרך-כלל חולים שאינם יכולים להפסיק לקבל טיפול לחלוטין, קבוצת הביקורת תקבל את הטיפול המקובל –  טיפול יעיל ומוכח שכבר קיים. רק אם אין כזה או במקרים מיוחדים, הטיפול החדש ייבדק מול אֵינבּוֹ (פלצבו) – מוצר ללא השפעה רפואית. בנוסף, הקצאת הנבדקים לקבוצות השונות צריכה להיות אקראית, כדי למנוע שיקולים לא-ענייניים וכדי שהקבוצות תהיינה בנות-השוואה. כלומר, כך נצמצם את הגורמים המבדילים בין קבוצת הטיפול לקבוצת הביקורת מעבר לטיפול עצמו –  כמו, למשל, הרגלים המשפיעים על אורח החיים או מדדים רפואיים אחרים. רצוי שהחלוקה תהיה גם חסויה לפחות עד לתחילת הניסוי [2-4]. כל זה נקרא ניסוי אקראי מבוקר (Randomized Controlled Trial, RCT).

מערך ניסוי זה נחשב כיום לאמין ביותר, בייחוד אם הוא כולל גם סְמִיוּת: הנבדקים לא יודעים האם קיבלו את הטיפול הנסיוני או את טיפול הביקורת (ניסוי חד-סמיות) ולעתים גם החוקרים לא יודעים זאת (כפל-סמיות). הסמיות מפחיתה הטיות בביצוע הניסוי ובניתוח התוצאות, ומונעת השפעה של ציפיות הנבדקים ו/או החוקרים על מהלך הניסוי –  לדוגמה, ייתכן שידיעה של הנבדק מה הוא מקבל תשפיע על מידת הציות שלו להוראות הניסוי או על התסמינים עליהם ידווח. ההקצאה תיחשף בסיום הניסוי ועיבוד התוצאות, או קודם לכן במקרה הצורך [2-4].

בנוסף לכללים הנ"ל, בשנים האחרונות נוספו צעדים לשיפור המחקר הקליני. למשל, פועלים להחמרת התקנות כך שכל מחקר קליני יצטרך לפרט מראש את התוכנית הסטטיסטית שלו ואת כל המדדים שיבדוק. זאת בעקבות מקרים בהם מחקרים לא ענו על כל הכללים או פרסמו תוצאות חלקיות. כיום גם נפוצים ניתוחי-על משולבים (מטא-אנליזות) וסקירות שיטתיות של מחקרים קליניים, שבוחנים תוצאות של הרבה ניסויים מאותו תחום, וגם מתחשבים באיכות המחקר ובעמידתו בכללים מדעיים – כדי להגיע להסקת מסקנות טובה יותר [4].  

נושא חשוב אחר הוא דיווח חסר של תופעות לוואי. זה יכול לקרות, למשל, אם דיווחי החוקרים לא מעבירים במדוייק את חוויית המטופלים, אם המעקב קצר-טווח מדי או אם מדגם הנבדקים לא משקף כראוי את כלל האוכלוסיה. יש מענה לכך בשלב הרביעי של מחקרים קליניים (שתואר בפוסט הקודם) וכן באמצעות pharmacovigilance – ניטור תופעות לוואי שמתבצע באופן שוטף ב"עולם האמיתי", גם הרבה אחרי שהמחקר הקליני הסתיים. שיווק התרופה לדלקות מפרקים Vioxx, לדוגמה, הופסק לאחר שבמעקב ארוך-טווח עלה חשד לכך שהיא מעלה את הסיכון למחלות לב וכלי-דם. ישנם גם ניסיונות להרחיב את מגוון הנבדקים המשתתפים בניסויים, ולקבוע כללים ברורים יותר לדיווח תופעות לוואי במהלך המחקרים עצמם [4-6,8-10]. 

צעד נוסף לשיפור הוא מיזמים לפרסום התוצאות המלאות של כלל המחקרים הקליניים, כולל מהעבר. זאת כדי לענות על ההטיה לפיה למחקרים שתוצאותיהם חיוביות ומשמעותיות יש סיכוי גדול יותר להתפרסם ולהשפיע מאשר למחקרים בעלי תוצאות שליליות או ללא תוצאות כלל. דוגמה לכך היתה התרופה לשפעת Tamiflu, שההמלצות הראשוניות עליה התבססו רק על חלק מהמחקרים שנעשו. לאחר לחץ לפרסם את כלל המחקרים פורסמו נתונים מדוייקים יותר לגבי יעילותה (זו עדיין תרופה מאושרת לטיפול בשפעת ולמניעתה). [4-8,11]. 

ואי אפשר בלי לדבר על הפיל (או ה-pill) שבחדר - עולם המחקרים הקליניים אינו חף מניגודי אינטרסים. מדוע? במחקרים רבים יצרן הטיפול הרפואי הוא גם יזם הניסוי והמממן שלו, והוא אף יכול להשפיע על פרסום התוצאות, אם כי השפעות כאלה אינן המצב השכיח. במקרים נדירים וחמורים מתגלים תמרונים של הנתונים או הפרות אתיות. אז מה עושים? ראשית, זו אחת הסיבות העיקריות למנגנוני הפיקוח והבקרה הרבים שתארנו בפוסט הקודם, כולל הוועדות העצמאיות לניטור ואימות הממצאים. מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) גם בודק בעצמו את המחקרים הקליניים שמוגשים לאישורו, ועורך בקרה על איסוף המידע באתרים בהם מתבצעים המחקרים. וכמובן, כשמתגלים מחדלים ננקטים אמצעים כמו פסילת המחקר וצעדי ענישה. עדיין יש מקום לדאוג לאכיפה פרטנית יותר של אמצעי הבקרה על המחקרים. רצוי גם לעודד הפרדה של יצרני הטיפול הרפואי מתכנון המחקר, ניתוח התוצאות ופרסומן, ולקדם ביצוע מחקרים קליניים על-ידי  ארגונים עצמאיים [5-8].

עולם הפיתוח הרפואי אינו מושלם, ולצד התרומה והתועלת, גם בו יש לעתים תופעות לוואי. עדיין קיימים היבטים בתחום הטעונים שיפור, אך בשנים האחרונות אנו עדים ליותר מודעות לכך ולעליה באיכות המחקר הקליני, בין היתר הודות להידוק הפיקוח והבקרה. מחקרים קליניים הם כלי חיוני להרחבת הידע המדעי ולפיתוח פתרונות רפואיים חדשים, והם תורמים בסופו של דבר לחיים (עצמם) של כולנו. לכן, לפריצות דרך בעולם הרפואה נגיע רק אם נשכיל להקדים מחקר לתרופה.

מקורות וקריאה נוספת:

1. חלק א' 
2. על מחקרים קליניים באתר המכונים הלאומיים לבריאות של ארה"ב (NIH) 
3. אתר המועצה הבינלאומית להרמוניזציה (ICH) 
4. מאמר על רפואה מבוססת ראיות
5. מאמר על תת-דיווח של תופעות לוואי במחקרים קליניים
6. מאמר על דפוסי דיווח של תופעות לוואי במחקר קליני
7. מאמר על דרכים להתמודדות עם הפרות כללים במחקר קליני
8. אתר מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA)
9. על Vioxx באתר ה FDA
10. מאמר על הסיכונים בנטילת התרופה Vioxx
11. על טמיפלו באתר British Journal of Medicine