בשלהי שנה שעברה סיפרנו לכם על לידתן של זוג תאומות סיניות שה-DNA שלהן נערך באמצעות מערכת ה-CRISPR, כדי למחוק את הגן CCR5. מוטציה בגן זה מגנה על האנשים הנושאים שני עותקים שלה מפני הדבקה ב-HIV. כעת, מחקר חדש מראה שיש לעמידות זו מחיר - קיצור תוחלת החיים של האנשים העמידים. נדגיש, כי התינוקות ככל הנראה לא עמידות ל-HIV ובניגוד לאנשים עם הגרסה הטבעית של המוטציה, לא ברור מה, אם בכלל, תהיה ההשפעה על תוחלת החיים שלהן.

סקירה נרחבת לגבי הניסוי, שזכה לכינוי ״תינוקות קריספר״ תוכלו למצוא באתר שלנו (1). בקצרה, הניסוי ״לא הצליח, מיותר מבחינה רפואית, ורצוף בעיות אתיות קשות״.  לכאורה, מטרת הניסוי הייתה לערוך עוברים אנושיים, כדי להקנות לתינוקות שיוולדו עמידות נגד הידבקות ב-HIV. בואו נשים בצד את חוסר הנחיצות בטיפול הזה, ונתמקד ברעיון המדעי שעומד מאחורי הדברים:

נגיף ה-HIV מנצל חלבון בשם CCR5, שמקודד על ידי גן בעל אותו שם, בשביל להדביק תאים אנושיים. ההגיון שמאחורי פגיעה בחלבון כמעין ״טיפול מונע להדבקת HIV״, הוא שקיימת מוטציה מוכרת ומאופיינת היטב ב-CCR5 שנמצאת באופן טבעי בכ-10% מהאירופאים (2). הנגיף משתמש ב-CCR5 כדי להדביק תאים, אך לא מצליח לעשות זאת אצל נשאי המוטציה הכפולה, המהווים כאחוז מהאוכלוסייה. כלומר, הפגיעה המוכרת הזו ב-CCR5, שנקראת Δ32, פוגעת ביכולת ההדבקה של נגיף ה-HIV.

אך מה לגבי תפקידו הפיזיולוגי של CCR5? ובכן, אנחנו יודעים שהוא בעל תפקיד במערכת החיסון ופגיעה בו משפיעה על הדבקות אחרות - למשל מגדילה את הסיכון לחלות בקדחת הנילוס המערבית או בשפעת. אך ל-CCR5 גם תפקידים אחרים, מאופיינים פחות. למשל, ממש לאחרונה התפרסם מאמר מדעי שהראה כי פגיעה ב-CCR5 עשויה לסייע בשיקום לאחר שבץ בעכברים (3).

משתמע מכך, שלפגיעה ב-CCR5 עשויה להיות השפעה מעבר להידבקות ב-HIV, בין אם בתהליכים ידועים או לא. אך האם ניתן לאמוד את השפעת הפגיעה בגן הזה באופן כללי? על השאלה הזו, ניסו לענות שני גנטיקאים מאוניברסיטת ברקלי במאמר שהתפרסם בכתב העת המדעי Nature Medicine. החוקרים, ווי ונילסן, פנו למאגר מידע רחב בשם ה-UK BioBank המכיל בין היתר מידע רפואי וגנטי של למעלה מ-400,000 איש ואישה וכן נתוני תמותה (4). את המדגם הזה חילקו החוקרים לשלוש קבוצות: נשאים לשני עותקים תקינים של CCR5, נשאים לשני עותקים מוטנטים, ונשאים לעותק אחד תקין ואחד מוטנט. נזכיר לכם כי לכל גן שני עותקים - אחד שהתקבל מהאם ואחד מהאב.

כעת, בחנו החוקרים את גילאי המוות של האנשים בקבוצות השונות כדי להסיק לגבי המתאם שבין נשיאת עותק מוטנטי אחד או שניים של CCR5 לבין תוחלת החיים. התוצאות מראות, שבקרב נשאי המוטציה הכפולה, שיעור התמותה (עד גיל 76) גבוה בכ-21 אחוז מאשר בשתי הקבוצות האחרות. לא נמצא הבדל בין נשאי עותק מוטנט אחד לעומת נשאי שני עותקים תקינים. במילים פשוטות, הפגיעה ב-CCR5 נמצאת במתאם חיובי עם תמותה מוקדמת.

זהו מאמר קצר, שרובו ניתוחים סטטיסטיים, אך הוא עשה לא מעט רעש. ב-24 השעות הראשונות מאז פרסומו הוא ספג ביקורת רבה (אליה כותב שורות אלו נחשף בעיקר ברשת החברתית טוויטר), שהיתה בעיקרה טכנית ונגעה באופן איסוף, עיבוד, וניתוח הנתונים (5).

לאחר גל הביקורת הגיעה תגובתו של נילסן, המחבר הראשי (6). הוא טרח לעבור שרשור שרשור בטוויטר ולענות לחיצי הביקורת בפירוט רב ובסבלנות. הוא שיתף את המבקרים בקוד ששימש לניתוח הנתונים, הסביר למה נעשו פעולות מסוימות וענה לשאלות. ה-UK BioBank הוא מאגר מידע פתוח, וכך יכלו כל המבקרים לחזור מיד על פעולותיו של נילסן בעצמם והתפתח דיון מקצועי נרחב לגבי מהימנות המאמר. 

לאיזו מסקנה הגיעו המתדיינים? נראה שנילסן שיכנע את המבקרים, והקהילה המדעית מאמצת את ממצאי המאמר שהמוטציה CCR5Δ32 אכן נמצאת במתאם עם תמותה מוקדמת, לפחות באוכלוסייה שנבדקה. כמובן שזהו מחקר ראשוני בנוגע לשאלה הזו, ויש צורך לחזור עליו תוך שימוש במאגרי מידע אחרים, כמו גם לבסס את המסקנה על מחקר מעבדתי בחיות מודל (בעכברים למשל).

מהי המסקנה לגבי עתידן של התאומות, והאם המוטציות הלא מאופיינות שלהן ישפיעו על תוחלת חייהן? אנחנו לא יודעים, אבל זה לא משנה את מה שנכתב בעבר: הניסוי הזה לא היה צריך להתקיים. שאלה כמו זו ששאלו ווי ונילסן היא בדיוק מסוג השאלות שטרם נמצאו להן תשובות מספקות ומקיפות, ולכן ניסוי על עוברים אנושיים היה מוקדם מדי, ויתכן שאף פגע באופן ישיר באיכות ובמשך חייהן של זוג התאומות.

ולמה אני מספר לכם את כל זה? אני בעיקר נפעם מעצם קיומו של דיון מדעי, ברמה הגבוהה ביותר, לעיני כל ברשתות החברתיות. דיון שמתנהל בזמן אמת בין החוקר עצמו לחוקרים אחרים ולקהל הרחב, תוך שימוש במאגר מידע פתוח, כאשר כל אחד עם גישה למחשב יכול לבדוק ולוודא את התוצאות והשיטות בעצמו. זו מבחינתי החדשנות האמיתית בסיפור הזה.

* הכותב הוא דוקטור לביולוגיה מולקולרית במכון ברוד המשותף להארווד ול-MIT בקיימברידג׳.

מקורות וקריאה נוספת:

1. התינוקות המהונדסות הראשונות בהיסטוריה? - 
2. פוסט של דר׳ נעם לויתן לגבי הגן CCR5 ועמידות ל-HIV
3. פגיעה ב-CCR5 מסייעת בשיקום לאחר שבץ, בעכברים
4. מוטציה ב-CR5 נמצאת במתאם עם תמותה מוקדמת
5. שרשור ביקורת של דר׳ שון הריסון, מאוניברסיטת בריסטול
6. תגובתו של פרופסור נילסן