המאבק על העמידות לתרופות
19/06/2019
גידולים סרטניים רבים מתאפיינים בפגיעה בחלבון חיוני שתפקידו להגן מפני סרטן. אחת מהאסטרטגיות הותיקות לטיפול הביולוגי במחלה היא עצירת הפירוק של חלבון זה, אך לרוב טיפול זה אינו יעיל. שני מחקרים חדשים שופכים אור על התופעה ומציעים פתרונות חלופיים.
המאבק במחלת הסרטן הוא קשה ורצוף מכשולים, ואחד האתגרים המרכזיים הוא שהסרטן ״נלחם בחזרה״. המאפיין העיקרי של תא סרטני הוא שהוא מאבד מערכות בקרה שקיימות בתאים בריאים. כך למשל, רבים מתאי הסרטן מאבדים את הבקרה על ההתרבות. בעוד שתא בריא יתחלק לשני תאי בת רק בשעת הצורך, תא סרטני יתרבה שוב ושוב, דבר שגורם לצמיחה מואצת של גידולים.
דוגמה נוספת היא הבקרה על תיקון נזקים ושברים ב-DNA, אשר ללא תיקון מהיר ויעיל יגרמו להופעתן של מוטציות ושל נזקים קבועים. החלבון החשוב ביותר בתהליך הזה הוא נקרא p53. חלבון זה כל כך מרכזי בתהליך, עד שזכה לכינוי ״שומר הגנום״. כאשר חלבוני בקרת האיכות מזהים שה-DNA נשבר - כתוצאה מקרינה מייננת, מחשיפה לכימיקלים מסוימים וכד׳ - הם מזעיקים את p53 לאתר השבר והוא מעריך את הנזק וקובע את עתיד התא. אם הנזק קל וניתן לתקן אותו בקלות, p53 יפעיל מסלול של תיקון שברים. לעומת זאת, אם הנזק נרחב מדי, יופעלו מסלולי התאבדות תאית (אפופטוסיס) כדי למנוע מוטציות שיעברו הלאה לתאי הבת. לפיכך, תפקוד לקוי של p53 יגרור אחריו שלל מוטציות - ואכן, מחקרים גנטיים מראים שלמעלה מ-50% מהגידולים הסרטניים באדם כוללים מוטציות ב-p53 עצמו [1]. עם זאת, החלבון מושפע גם בדרכים עקיפות. ישנם מקרים שבהם החלבון עצמו תקין לחלוטין, אך מוטציות בחלבונים אחרים גורמות לפירוק מוגבר שלו, כך שבסופו של דבר בתא נשארת כמות קטנה בהרבה מהנדרש לפעילות נורמלית שלו.
יש לתאים מנגנונים המנהלים בקרה הדוקה על החלבונים שלהם. הם מבקרים את הכמות הדרושה מכל חלבון וחלבון, והם גם מוודאים שכל החלבונים שלהם מיוצרים באיכות הדרושה וללא פגמים. כאשר יש עודף של חלבון מסוים או שיוצר חלבון פגום, הם מסמנים אותו בתג ייחודי, חלבון שנקרא יוביקויטין, אשר מהווה ״תעודת משלוח״ לאתר מיחזור החלבונים התאי שנקרא פרוטאזום. מערכת היוביקויטין, עליה כתבנו בעבר [2], זוהתה לראשונה על ידי אהרון צ׳חנובר ואברהם הרשקו מהטכניון, אשר זכו בפרס נובל עבור התגלית.
כאמור, ישנם סוגי סרטן שמאופיינים בפירוק מוגבר של p53 בפרוטאזום. התכונה הזו הובילה לפיתוח כמה תרופות ביולוגיות שמעכבות את הפרוטאזום כך שלא יפרק חלבונים תאיים, ובכללם את p53, שבתורו יביא למוות של התא הסרטני. על אף שהתיאוריה נשמעת מבטיחה, בפועל לתרופות אלה יעילות מוגבלת ביותר, ונכון להיום הן משמשות לטיפול בסוגי סרטן בודדים, בהם מיאלומה נפוצה.
אחת הסיבות ליעילות המוגבלת היא שהתאים הסרטניים מפסיקים להגיב לתרופות, כלומר, הם מפתחים עמידות כנגדן. בצירוף מקרים מעניין, בשבועות האחרונים התפרסמו שני מחקרים ש״תוקפים״ את הסוגיה - כל אחד מכיוון אחר. המחקר הראשון [3] מגלה קשר לא מוכר בין פעילות הפרוטאזום ובין תהליכי הפקת האנרגיה של התא. גידולים סרטניים רבים מאופיינים בשינויים בתהליכים אלו. דוגמה לכך היא שתאים סרטניים צורכים את הסוכר גלוקוז בשיעורים גבוהים בהרבה מאשר תאים בריאים. זה מאפשר לאתר אותם בבדיקת ההדמיה PET CT. המחקר, בהובלת קבוצת המחקר של טוד גולב ממכון ברוד בקיימברידג׳, מסצ׳וסטס, מדגים קשר בין השינויים בהפקת האנרגיה לבין, העמידות של התאים לתרופות מעכבות פרוטאזום. ממצא מעניין נוסף שעולה ממחקר זה הוא שלמרות שהשינויים גורמים לעמידות למעכבי פרוטאזום, אותם השינויים דווקא גורמים לרגישות לתרופה הכימותרפית אלסקלומול אשר עשויה להוות טיפול חלופי.
המחקר השני שתוקף את בעיית הפירוק של p53 נערך בשיתוף פעולה בין קבוצתו של פרופ׳ אשרף בריק מהטכניון עם קבוצתו של אהרון צ׳חנובר וקבוצות נוספות [4]. החוקרים בחרו שלא להתמקד בפרוטאזום אלא ביוביקויטין, אותו ״תג״ שמסמן חלבונים לפירוק בפרוטאזום, ובכללם p53. ״תג״ יוביקויטין יכול להופיע בצורות שונות בהתאם לאופי הקשרים הכימיים, למשל, צורה אחת לסימון חלבונים לפירוק, צורה אחת לאיתות תאי על נוכחות חיידקים, ועוד. קבוצת המחקר השתמשה בשיטה חדשנית כדי ליצור מולקולות שידעו לזהות רק את צורת היוביקויטין שמסמנת לפירוק ולא את הצורות שמשמשות לתהליכים אחרים. מולקולות אלה הן רצפים קצרים מאוד של חלבון, כך שהן קטנות מספיק כדי להכנס לתוך תאים ולהשפיע בתוכם. עם זאת הן יחסית ספציפיות בהשוואה למולקולות קטנות שאינן חלבונים. היתרון המרכזי של החלבונים הקצרים הללו הוא שהם אכן ימנעו פירוק של חלבונים, בהם p53, אך הם יעשו זאת בדרך שעוקפת את מעכבי הפרוטאזום, ובכך יתגברו על בעיית העמידות לתרופות.
בשני המקרים ישנה עוד דרך ארוכה עד שנראה תרופה חדשה לסרטן, אך יש לקוות שתגליות ופיתוחים אלו יתרמו למלחמה במחלה הקשה הזו.
מקורות וקריאה נוספת:
[1] מוטציות ב-p53 בגידולים סרטניים
[3] מחקר שמסביר את העמידות למעכבי פרוטאזום
[4] מולקולות חדשות כנגד יוביקויטין
ד״ר לביולוגיה ממכון ויצמן. כיום נמצאת בפוסט דוקטורט במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת אוקספורד. היא חוקרת את את משפחת האנזימים הרומבואידים ואת תפקידם במערכת החיסון.
