מחר יוענק פרס וולף ברפואה לפרופ' ג'פרי פרידמן, עבור זיהוי ההורמון לפטין. תגלית זו הובילה להבנה כיצד מאגרי השומן שלנו מתקשרים עם המוח: לפטין מופרש מתאי שומן, מגיע מהדם למוח ומווסת את צריכת המזון ואת חילוף החומרים בגוף. לגילוי ולחקר הלפטין תרומה מכרעת להבנה של בקרת מאזן האנרגיה בגוף, של תופעת ההשמנה ושל תהליכים פיזיולוגיים נוספים.

עוד בתחילת המאה ה-20 עלתה השערה כי מאזן האנרגיה בגוף נשלט ע"י מנגנון היזון-חוזר (פידבק): המוח מקבל מידע על כמות האנרגיה האגורה, ולפיה מווסת את צריכת המזון והוצאת האנרגיה לשמירה על משקל קבוע. רמז מפתח סיפק זן של עכברים שהתאפיינו באכילת יתר ובעודף משקל חמור, ושהובילו למסקנה שיש להם מוטציה בגן כלשהו שכונה ob (מהמילה obese - בעל משקל יתר). למרות שטיבו המדוייק של הגן לא היה ידוע אז, חוקרים שיערו שהוא מעורב בבקרת מאזן השומן בגוף. ניסויים שחיברו בין מערכות הדם של העכברים בעלי המוטציה ושל עכברים בריאים הובילו להשערה שמוטציה בגן ob גורמת לחסר במולקולה שנעה בדם ואחראית לבקרה על צריכת מזון וחילוף חומרים. ב-1994 התחברו רוב חלקי הפאזל, כשבמעבדתו של פרופ' פרידמן הצליחו לקבוע את ההרכב של הגן ob ושל הגן המקביל באדם. ב-1995 זוהה תוצר הגן – הורמון חלבוני שכונה לפטין ("לפטוס" ביוונית - "רזה") [1-3].

לפטין מיוצר בעיקר בתאי שומן ומופרש מהם. ייצורו מושפע מהמצב התזונתי וההורמונלי של הגוף – לדוגמה, צום גורם לירידה ברמות הלפטין ואסטרוגנים מעודדים את ייצורו. ריכוז הלפטין בדם יחסי לכמות השומן בגוף, כך שהוא מספק למוח חיווי עליה. לפטין נע במחזור הדם ומגיע אל המוח. אתר פעולה מרכזי של לפטין במוח הוא ההיפותלמוס - מבנה מוחי שאחראי על ויסות של תפקודים רבים בגוף, כמו בקרת טמפרטורה, בקרה הורמונלית, וגם רעב ושובע. לתאי-עצב רבים בהיפותלמוס יש קולטנים ללפטין, אליהם הוא נקשר ודרכם הוא גורם להפעלת תהליכים שונים בתוך התאים. כך לפטין יכול להשפיע על מגוון תפקודים פיזיולוגיים.

מהן דרכי הפעולה של לפטין במוח לצורך בקרת מאזן האנרגיה? לפטין מגביר פעילות תאי-עצב שמעורבים בהפחתת תאבון ובהעלאת הוצאת האנרגיה ע"י הגוף. במקביל, לפטין מעכב תאי-עצב שמעורבים בעידוד תאבון ובהפחתת חילוף חומרים. לפטין פועל בעוד אזורי מוח ודרך סוגי תאי-עצב נוספים - למשל, בגזע המוח הוא מגביר את התגובה לאותות שובע שמקורם במערכת העיכול. מכאן ניתן להבין כיצד לפטין משתתף במנגנון היזון-חוזר שלילי: כשמסת השומן קטנה, רמת הלפטין יורדת, מה שמגביר תאבון ומעכב הוצאת אנרגיה - כדי שייאגר שוב שומן. כשמסת השומן גדלה, רמת הלפטין עולה, מה שמדכא את התאבון ומעודד הוצאת אנרגיה כך שנאבד שומן. כך מתקיימת בקרה על מאזן מסת השומן ומאזן האנרגיה בגוף [4-5].

כל זה מביא אותנו לשאלת מיליון הדולר – או מיליון הקלוריות: אם לפטין אמור לשמור על מאזן השומן בגוף, מדוע הוא לא מונע השמנה? השמנת יתר הנובעת מחסר בלפטין או בקולטן שלו נדירה באדם. למעשה, בעודף משקל תהיינה לרוב רמות לפטין גבוהות. נתון זה, בשילוב העובדה שמתן לפטין נכשל כטיפול בהשמנת יתר בדרך-כלל, הובילו לתיאוריה בדבר עמידות או רגישות פחותה ללפטין באנשים בעלי עודף משקל. גורמים אפשריים לכך הם פגיעה בקולטני הלפטין או שיבושים בתהליכים אותם הקולטנים מפעילים בתוך התאים. על-פי הסבר אחר, בהשמנת יתר דווקא יש פעילות מוגברת של לפטין ושל קולטני הלפטין, אבל פעילות-יתר זו גורמת גם להפעלת מנגנוני-נגד במוח. כלומר, מופעלים גורמים שמנסים להתנגד להשפעת הלפטין או "לתקן" אותה. כתוצאה מהתחרות הזו בין שני הכוחות המנוגדים, לפטין לא מצליח להטות את המאזן לטובת דיכוי תאבון והגברת הוצאת האנרגיה [4-6]. יידרשו מחקרים נוספים להבנת התמונה המלאה, אך נראה שלא נוכל פשוט להזריק לפטין ולרזות.

גם באנשים בעלי משקל תקין, רמת ייצור הלפטין תושפע הרבה יותר מירידה חדה במאזן האנרגיה (למשל צום קצר), מאשר מעליה חדה במאזן האנרגיה (צריכת הרבה קלוריות בזמן קצר). הרגישות הא-סימטרית הזו עשויה להעיד שתפקידו העיקרי של לפטין הוא הגנה על מאגרי השומן של הגוף מפני איבוד משקל. ניתן למצוא בכך הגיון אבולוציוני, שהעניק יתרון להתפתחות מנגנון המאותת על רעב ומגן מפני איבוד אנרגיה על-פני מנגנון שמאותת על שובע ומתריע מפני השמנת-יתר [4]. אם כן, לפטין הוא אכן "שומר משקל", אך לאו דווקא במשמעות המקובלת יותר כיום.

ובחזרה לפרופ' פרידמן ולתרומתו – גילוי הלפטין הוכיח לראשונה שרקמת השומן אינה מאגר פאסיבי, אלא משתתפת פעילה במערכת בקרה על מאזן האנרגיה בגוף, שקיומה לא היה וודאי קודם לכן. זיהוי הלפטין הוביל לגילוי ואפיון מערכת הורמונלית חדשה, שמעבר לבקרה על מאזן השומן מעורבת במנגנונים פיזיולוגיים רבים ומשפיעה על מערכות כמו מערכת הרביה, מערכת החיסון ועוד. נראה שעולם המדע עדיין לא שבע מלפטין, שממשיך להיות מוקד מחקרי חשוב לטובת הבנת תהליכים בגוף ולפיתוח טיפולים רפואיים חדשים.

מקורות וקריאה נוספת:

1. על פרופ' פרידמן והלפטין באתר אוניברסיטת רוקפלר
2. המאמר על בידוד וריצוף הגן ללפטין (לחובבי גנטיקה)
3. מאמר סקירה על לפטין מאת פרופ' פרידמן
4. מאמר סקירה על לפטין ועודף משקל
5. מאמר סקירה על מנגנוני הפעולה והבקרה של לפטין
6. מחקר שמצא אנזים שפוגע בקולטן ללפטין
7. כל זוכי פרס וולף לשנת 2019