פרסומת

מחצית הפרס הוענקה לפרנסס ארנולד (Frances H. Arnold), עבור אבולוציה מכוונת של אנזימים, והמחצית השניה הוענקה במשותף לג׳ורג׳ סמית׳ (George P. Smith) וגרגורי וינטר (Sir Gregory P. Winter), עבור השימוש בבקטריופאג׳ים להנדסת חלבונים ונוגדנים.

חלבונים הם הכוכבים של המופע שאנחנו מכירים כ״חיים״, שכן הם אלה שמבצעים את רוב המטלות שמאפשרות את קיומנו. פרס נובל בכימיה התמקד בשתי משפחות של חלבונים: נוגדנים ואנזימים. נוגדנים הם חלק חשוב במלחמה של מערכת החיסון כנגד פולשים כמו נגיפים וחיידקים. אנזימים (שרובם גם חלבונים), לעומתם, משתתפים בשלל פעילויות, ותפקידם הוא לזרז תגובות כימיות. למשל, הם אחראים לפירוק המזון שלנו ליחידות הבניין שלו כך שנוכל לנצל אותן לצרכינו, והם גם אלה שבונים את התרכובות החדשות שאנחנו צריכים. אנזימים גם אחראים להכפיל את ה-DNA שלנו לקראת התרבות של תאים, אחראים להעביר מסרים תוך תאיים ועוד.
הודות לחשיבותם הגדולה של של החלבונים בכלל והאנזימים בפרט , קל להבין מדוע חוקרים רבים מנסים לרתום אותם לצרכינו. היישום המתבקש הוא במחלות שנובעות מחוסר של אנזימים, למשל מחלת גושה, כאשר הטיפול המקובל הוא להזריק לחולים אנזים חלופי שיעשה עבורם את העבודה. עם זאת, לאנזימים סינתטיים (שיוצרו באופן מלאכותי במעבדה) כאלו יש מגוון רחב בהרבה של שימושים. למשל, ניתן להשתמש באנזימים סינתטיים כדי להפוך חלב לגבינה, וכן, להשתמש באנזימים שמקורם בחיידקים כדי לפרק כתמי שמן ולנקות את הים.
לפיכך, אם אנחנו מעוניינים להשתמש באנזים, האפשרות הראשונה שעומדת לרשותנו היא למצוא אנזים שזה תפקידו הטבעי ולהשתמש בו. זוהי אפשרות טובה, אך היא לא תמיד מתאימה, שכן לא תמיד יש אנזים כזה בנמצא. אפשרות מתקדמת יותר היא לקחת אנזים קיים ולהתאים את תכונותיו לצרכינו. ובכן, זה בדיוק מה שעשתה פרופ׳ פרנסס ארנולד: היא לקחה רצפים גנטיים של אנזימים קיימים, העבירה אותם סדרה ארוכה של שינויים (מוטציות) אקראיים, ואז בדקה את האנזימים החדשים שקיבלה מהרצפים הללו כדי לראות האם רכשו תכונות חדשות כפי שרצתה. פרופ' ארנולד המשיכה לעבוד עם החלבונים שרכשו את התכונה הרצויה וחזרה על התהליך עד להגעה לביצועים מיטביים (איור 1). למעשה, פרופ׳ ארנולד חיקתה באופן מזורז את תהליך האבולוציה הטבעי, שבו בכל דור מתרחשים שינויים גנטיים קטנים, חלקם משמעותיים יותר וחלקם פחות. אם יש שינוי גנטי שתורם לכושר השרידות ולכושר ההתרבות של הצאצא, הרי שגדלים סיכוייו להעמיד צאצאים בעצמו ולהוריש להם את השינויים הגנטיים שעבר. אלא שפרופ׳ ארנולד לא הסתמכה על ברירה טבעית וכושר הישרדות אלא הסתמכה על ברירה מכוונת של התכונות שרצתה.

איור 1: תהליך האבולוציה המכוונת של האנזימים, שפיתחה פרופ' ארנולד.

בדומה לאנזימים, לנוגדנים יש חשיבות גדולה מאוד בתעשיית התרופות. הם אמנם חשובים מאוד למלחמה בחיידקים, ובגורמי מחלות אחרים, אבל ניתן גם להשתמש בהם במגוון יישומים אחרים. כיום, רבות מהתרופות הביולוגיות לסרטן ולמחלות דלקתיות הן נוגדנים, שכן, אלו מסוגלים לזהות את המטרה שלהם במדויק ולהתעלם כמעט לחלוטין ממטרות אחרות שהן אינם מזהים. באופן כזה הם מהווים טיפול יעיל ומדויק הכולל משמעותית פחות תופעות לוואי בהשוואה לטיפולים מקבילים.
פרופ׳ ג׳ורג׳ סמית׳ ופרופ׳ גרגורי וינטר התבססו על עקרונות דומים לאלו שפרופ׳ ארנולד השתמשה בהם. הם ביטאו אלפי נוגדנים שהיו מעט שונים זה מזה ובדקו אותם כדי לראות מי מהנוגדנים מזהה את המטרה המבוקשת ברמת דיוק גבוהה במיוחד. לשם כך הם השתמשו בבקטריופג'ים, שהם נגיפים שמדביקים חיידקים. כל בקטריופג׳ הכיל רצף גנטי של נוגדן יחיד. בהמשך, החוקרים השתמשו בבקטריופג׳ים השונים כדי להדביק חיידקים, מה שגרם לחיידקים להתחיל לייצר את הנוגדנים לפי המידע הגנטי של הבקטריופג׳ (בדומה לתהליך שמתרחש אצלנו כשנגיף מדביק אותנו) - כך קיבלו החוקרים מיליוני נוגדנים שונים. החוקרים הצמידו את המטרה המבוקשת למבחנה שבתוכה השרו את הבקטריופאז'ים, ושטפו אותה כך שבקטריופג'ים שביטאו נוגדנים שנצמדו היטב למבחנה שרדו את השטיפה, בעוד שהשאר נשטפו החוצה מהמערכת. בהמשך, אפשר היה לחזור על התהליך מספר פעמים, ולקבל נוגדנים שנצמדים אפילו טוב יותר למטרה - עד להגעה לנוגדן עם היצמדות חזקה שיכול לשמש כתרופה  (איור 2). זוהי הטכנולוגיה שבה השתמשו כדי לייצר את התרופה יומירה (Adalimumab), שמשמשת לטיפול במחלות מעי דלקתיות וכן בפסוריאזיס.

איור 2: תיאור תהליך האבולוציה של הנוגדנים באמצעות בקטריופאג'ים

הנדסת חלבונים היא מהפיתוחים הביולוגיים החשובים ביותר בעשורים האחרונים. אין ספק שאנחנו צפויים לראות עוד פריצות דרך חשובות בתחום, ובהתאם גם פיתוחי תרופות ומוצרים נוספים. בנוסף, הן הפרס הזה והן הפרס שניתן השנה ברפואה מצביעים על התחזקות האימונותרפיה, הגישה הטיפולית שמתאימה על היכולות הטבעיות של מערכת החיסון לפי צרכינו.

מקורות וקריאה נוספת:
[1] הודעה לעיתונות על הזוכים בפרס נובל לכימיה 2018
[2] טיפול חלופי באנזים במחלת גושה, אתר ה-National Gaucher Foundation
[3] סקירה שכתבה פרנסס ארנולד על אבולוציה מכוונת של אנזימים: Arnold, 1998. Design by Directed Evolution