מתילפנידאט (מוכרת תחת השמות המסחריים "ריטלין" ו-"קונצרטה") היא מולקולה המשמשת כתרופה לטיפול בהפרעות קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD, כתבנו על שימוש זה כאן). היא סונתזה לראשונה בשנת 1944 ע"י הכימאי האיטלקי ליאנדרו פאניצון במסגרת חברת סיבא (כיום נובארטיס, Novartis), וזוהתה כממריץ בשנת 1954.

כל המולקולות אליהן אנו מתייחסים היום מבוססות על שלד הנקרא "פנילאתילאמין" (Phenylethylamine), לעיתים מקוצר ל-"פנאתילאמין". שלד זה מורכב מטבעת בנזן (באיור - טבעת המורכבת משישה אטומי פחמן (C) עם קשרים מקווקווים ביניהם), המחוברת לשני אטומי פחמן (מבנה הנקרא בכימיה "אתיל", Ethyl), המחוברים בתורם לאטום חנקן (N) בעל קשרים לאטומי פחמן או מימן (H) בלבד (מבנה הנקרא "אמין", Amine). המבנה של טבעת בנזן המחוברת לקבוצה אחרת נקרא בכימיה קבוצת פניל (Phenyl), ומכאן נגזר השם הכללי למבנה זה.

מולקולת מתילפנידאט מבוססת על שלד של מולקולת פנאתילאמין (Phenethylamine), כפי שניתן לראות באיור. מולקולה נוספת המבוססת שלד זה היא אמפטאמין (Amphetamine) - ממריץ מוכר. הן אמפטאמין והן מתילפנידאט הן מולקולות דופאמינרגיות - כלומר, הן מגבירות את פעילות הדופאמין בגוף. דופאמין הוא מוליך עצבי בעל מספר תפקידים במערכת העצבים, בהם פיקוח על מערכת הגמול, האחראית על יצור קישור חיובי לפעולות מסויימות התורמות להישרדות (למשל אכילה, חיזור ופעילות גופנית), וכן פעילויות נוספות שבמהלך החיים מקבלות ערך חיובי (למשל מוזיקה אהובה, מאכל אהוב וכו'). אחת הדרכים העיקריות בה מתילפנידאט משפיעה על פעולת הדופאמין היא דרך חסימה של ספיגה-חוזרת של דופאמין ונוראפינפרין (מוליך עצבי נוסף) בסינפסות (עוד על כך מיד). בצורה זו מגבירה מתילפנידאט  את פעילות הדופמין והנוראפינפרין באיזור הקורטקס הקדם-מצחי (איזור במוח הנמצא מיד מאחורי המצח)ואחראי על מספר רב של פעולות, כגון קבלת החלטות, קשב ותכנון, וכך מסייעת להגברת הקשב. ההשערה היא שהפרעות קשב וריכוז נובעות בין היתר בשל תת-פעילות של מוליכים אלו באזור זה [1].
מה בדיוק משמעות המשפט "חסימה של ספיגה-חוזרת של דופאמין ונוראפינפרין בסינפסות"? בקצרה - העברה של אותות חשמליים בין נוירונים (תאי עצב) מתבצעת ע"י פליטה של מולקולות בקצה נוירון אחד (נוירון המקור) המקור אל עבר קולטנים בנוירון אחר (נוירון המטרה). לקשר בין שני הנוירונים אנו קוראים סינפסה, לחלל שבין הנוירונים אנו קוראים "מרווח סינפטי", ולמולקולות הנעות בו מנוירון אחד לאחר אנו קוראים "מוליכים עצביים" (נוירוטרנסמיטורים). כאשר מוליכים עצביים נקלטים בנוירון המטרה, הם מעוררים תגובה כימית מורכבת הגורמת ליצירת פוטנציאל חשמלי בנוירון זה, וכך עובר מידע בין נוירונים. אולם, אם המוליכים העצביים נשארים במרווח הסינפטי, הם יפעילו את תא המטרה ללא-הפסקה. על-מנת להימנע מגירוי-יתר והפעלה חוזרת של נוירון המטרה ולמעשה לווסת את פעילות הנוירונים, הגוף סופג את מולקולות המוליכים העצביים בחזרה אל נוירון המקור דרך תעלות מיוחדות הנקראות "משאבות ספיגה חוזרת" (Reuptake pumps).
מניעה של פעולת משאבות הספיגה החוזרת גורמת להצטברות מולקולות המוליך העצבי ברווח הסינפטי, מצב המאפשר פעילות מוגברת שלהן בנוירון המטרה. מולקולות מתילפנידאט כאמור חוסמות ספיגה חוזרת של דופמין - וכך מאפשרות למולקולות הדופמין לחזור אל נוירון המטרה ולהפעיל אותו מספר נוסף של פעמים. בסופו של דבר, המתילפנידאט מגביר את הפעילות של דופמין במוח.

איור מופשט מאד של סינפסה. בחלק האמצעי ניתן לראות פעולה רגילה של הולכה עצבית: 1. מוליכים עיצביים משוחררים מנוירון המוצא. 2. המוליכים העיצביים נעים בתוך המרווח הסנפטי אל עבר נוירון המטרה. 3. מוליך עצבי נקשר לקולטן ומפעיל אותו - דבר המוביל ליצירת פוטנציאל חשמלי בנוירון המטרה. 4. המוליך העצבי נקלט בחזרה בנוירון המוצא בעזרת משאבת ספיגה חוזרת. בחלק השמאלי ניתן לראות פעולה של הולכה עצבית כאשר משאבות הספיגה החוזרת חסומות: השלבים 1-3 זהים לאלו שבפעולה הרגילה. בשלב 4. המוליך העצבי אינו יכול להיספג בחזרה בנוירון המקור בשל החסימה ע"י תרופה כלשהי. 5. המוליך העצבי חוזר אל המרווח הסינפטי ויכול לעורר מחדש פעילות עיצבית.

כפי שציינו קודם, גם החומר אפמטאמין מגביר את פעילות הדופאמין במוח. עם זאת, לאמפטאמין מנגנון הגברה נוסף על זה של מתילפנידאט: מולקולות אמפטאמין לא רק חוסמות את הספיגה החוזרת של דופאמין, אלא גם גורמות לשחרור מוגבר של מוליך עצבי זה. הבדל זה הוא משמעותי מאד, וגורם לאמפטאמין להיות ממריץ חזק ובעל פוטנציאל התמכרות גדול מאד. עם זאת, קיימות תרופות בשוק המכילות אמפטאמין עבור אנשים מסויימים עם הפרעות קשב וריכוז להם התרופה דווקא עוזרת [2].
מולקולות מתילפנידאט נמצאות במספר צורות מתן שונות, הכוללות שחרור מהיר ושחרור מושהה (למשל תחת השם המסחרי "קונצרטה"). שחרור מושהה של תרופה מאפשר לה להשפיע באופן אחיד יותר לאורך זמן, וכך למנוע פעילות מרוכזת ומהירה מדי של החומר. כמו כן, פעילות מרוכזת מדי של מתילפנידאט עלולה להביא למצב המוכר כ-"דאון": נפילה קשה ברמות הדופאמין הזמינות בסיום פעולת התרופה, נפילה העלולה לגרום למצב פסיכולוגי בעל תסמינים שליליים כגון דכאון, חרדה והחמרה זמנית בתסמיני הפרעת הקשב והריכוז ( תופעה המוכרת בשם "ריבאונד"). בצורה המושהה, בכל כמה שעות משתחררת כמות קטנה של מתילפנידאט, כך שרמת הדופמין והנרואפינפרין נותרת יציבה במהלך היום.
כיצד מתבצע השחרור המושהה מבחינה ביו-כימית? פורמולציות לשחרור מושהה מורכבות מתערובת של החומר הפעיל וחומרים נוספים המגבילים את יכולת החומר הפעיל להתמוסס ולהיספג בגוף, למשל דרך יצירה של תעלות ארוכות אותן החומר הפעיל צריך לעבור לפני שחרורו אל הגוף. לחלופין, במקרה של "קונצרטה" יש ספיגה של מולקולות מים אל תוך הגלולה, שדוחפות את מולקולות המתילפנידאט החוצה מן הגלולה בקצב קבוע הודות ללחץ אוסמוטי [3].
יתרון נוסף של מנגנון השחרור המושהה הוא הפחתה משמעותית בסיכון לפתח התמכרות לתרופה: גורם משפיע מאד בהתמכרות הוא צימוד הזמנים בין נטילת תרופה והשפעתה על גירוי מרכז הגמול, דבר העלול לגרום ליצירת אסוציאציה בין השניים. הגדלת משך הזמן בין נטילת התרופה ובין השפעתה מאפשרת להפחית את האסוציאציה הנ"ל, וכך גם את הסיכון להתמכרות.
לסיכום, חשוב לנו להזכיר שוב כי למרות השפעתו רמות הדופמין במוח, ריטלין אינו סם מסוכן או ממכר, ואף עוזר רבות למי שזקוק לו. בשביל ללמוד עוד על ההשפעות של ריטלין ויעילותו בטיפול בהפרעת קשב וריכוז, פנו לפוסט שלנו בנושא כאן.