מחקר חדש של חוקרים ישראלים ממכון ויצמן Weizmann Institute, שהתפרסם לפני שבועיים בכתב העת המדעי הנחשב Cell, שופך אור על הפעילות של מערכת החיסון של המוח בזמן מחלת האלצהיימר ומציע כיוון לדרכי טיפול עתידיות.
מאת עמית ספינרד, ידיד הדף ואחד החוקרים שמאחורי המאמר.
אלצהיימר היא מחלה נוירולוגית (הקשורה במוח), הפוגעת ב-1 מתוך 20 אנשים מעל גיל 65. מבחינה התנהגותית, היא מאופיינת בדמנציה (שטיון) – התדרדרות ביכולות השכליות של המטופל. בתחילה, הלוקים באלצהיימר חווים פגיעה בזיכרון לטווח הקצר, ובהמשך התדרדרות בהתנהגויות ויכולות נוספות, מיכולת ההתמצאות והסקת המסקנות, ועד לקשיי הליכה ואכילה. מבחינה ביולוגית, אלצהיימר היא מחלה ניוונית של המוח, כלומר מחלה המתאפיינת במוות של תאי המוח, תאי העצב (נוירונים). המחלה מתאפיינת גם בהצטברות של חלבונים פגומים בתוך תאי העצב ומחוץ להם. הצטברות החלבונים שמחוץ לתאי העצב נראית קצת כמו לכלוך, והיא נקראת בעגה המקצועית "פלאקים".
במקומות אחרים בגוף, הופעה של "לכלוכים" כמו אותם פלאקים שמופיעים במחלת האלצהיימר מובילה להצטברות תאי חיסון סביבם, הגורמים לפירוקם וסילוקם. האם תהליך דומה קורה גם סביב הפלאקים במוח? כדי לענות על שאלה זו, יש להבין כי המוח היא מערכת מבודדת משאר איברי הגוף בכמה אופנים, ולכן יש לה מערכת חיסון משלה המורכבת מתאים שנקראים תאי מיקרוגְלִייָה (microglia). אולם, עדיין לא ברור כיצד בדיוק מגיבים תאי המיקרוגליה לפלאקים של מחלת האלצהיימר, ומדוע הם לא מצליחים להביסם כליל. במחקר שלנו שאפנו לבחון את תפקודם של תאי המיקרוגליה במחלת האלצהיימר, בשביל להבין טוב יותר את תגובת מערכת החיסון של המוח למחלה.
במחקר שביצענו בחנו את תאי המיקרוגליה במודל עכברי שמחקה את מחלת האלצהיימר האנושית, בשאיפה לגלות מה מאפיין את תאי המיקרוגליה במוח של חיות חולות לעומת חיות בריאות. אבל איך אפשר להשוות בין התאים? למרות שכמעט בכל תאי הגוף ישנו רצף הדנ"א המלא שלנו, בכל אחד מהתאים באים לידי ביטוי גנים אחרים. הגנים שבאים לידי ביטוי בתא למעשה קובעים את תכונותיו, והם מה שמבדיל אותו מתאים אחרים. כשגן בא לידי ביטוי, רצף הדנ"א שלו מועתק למולקולה שנקראת רנ"א שליח, שלאחר מכן מתורגמת לחלבון. אם כך, היכולת לראות אילו רנ"א שליח קיימים בתא מסוים יכולה לחשוף בפנינו את פרופיל ביטוי הגנים הייחודי שלו, וכך לספר לנו מה מייחד אותו מתאים אחרים. במחקר שלנו השתמשנו בשיטה חדשנית שאפשרה לנו לקרוא את פרופיל הרנ"א שליח של כל אחד מתאי המיקרוגליה. בעזרת שיטה זו, הצלחנו לאתר תת-קבוצה של תאי מיקרוגליה, שמאופיינת בפרופיל ביטוי גנים ייחודי, ומופיעה רק במוחות של חיות חולות. לקבוצה זו קראנו "מיקרוגליה של מחלות" או באנגלית disease associated microglia או DAM. בשיאה של המחלה, נראה שקבוצת הDAM מהווה עד 5-7% מתוך כלל תאי המיקרוגליה במוח.
מה בדיוק מאפיין את אותם "מיקרוגליה של מחלות"? תאי מיקרוגליה רגילים הופכים לתאי מיקרוגליה של מחלות בשני שלבים עוקבים. בשלב הראשון, הם מפסיקים לבטא גנים שמאפיינים את המוח הבריא (מצבי "שלום"). בשלב השני, נכנסים תאי המיקרוגליה למצב "לחימה", ומתחילים לבטא גנים שמאפשרים להם להילחם בפלאקים באופן אקטיבי ולסלק אותם מהמוח.
אבל האם אוכלסיית הDAM היא באמת זו שאחראית לפינוי הפלאקים? כדי לוודא זו, בחנו רקמות מוח של עכברים מהמודל העכברי ושל חולים אנושיים, וראינו שזה אכן המצב. יותר מכך – מסתבר כי הרבה מוטציות שנמצאו בבני אדם כמגבירות את הסיכוי לאלצהיימר הן למעשה מוטציות שקשורות לתפקוד של ה-DAM. כלומר, תפקוד פגום של תאי הDAM קשור לסיכון מוגבר לחלות במחלת האלצהיימר. כמו כן, מוטציות בתפקוד הDAM מקושרות גם להופעה של המחלה בגיל צעיר יותר ולמופע חמור יותר של המחלה.
אם כך, נראה שאוכלוסיית ה-DAM היא אוכלוסייה "טובה" שמפנה פלאקים והמוח, ופגיעה בה מחלישה את היכולת של המוח להילחם במחלת האלצהיימר. אולם, כנראה שפעילותם של ה-DAM לא מספיקה לסילוק כל הפלאקים, ולעצירת המחלה. ייתכן שבעתיד נמצא דרך יעילה להגדיל את מספר תאי ה-DAM או להפעיל אותם בתחילת המחלה או אפילו לפני התפרצותה, וכך נוכל לסייע לגוף להילחם כנגד אחת המחלות המאיימות ביותר על האוכלוסייה האנושית המתבגרת.
בתמונה: תאי מיקרוגליה (בירוק) לצידם של נוירונים (באדום).
לקריאה נוספת:
המחקר שלנו שפורסם בכתב העת Cell
הביטויים הביולוגיים של מחלת האלצהיימר
מאמר סקירה שדן בריצוף RNA מתאים בודדים