מחלות זיהומיות רבות נגרמות על-ידי מיקרואורגניזמים, רובם נגיפים או חיידקים. בתקשורת (אנחנו מסתכלים עליכם, mako), ובאינטרנט בכלל, מרבים לבלבל ביניהם ואפשר למצוא דיווחים רבים על "נגיפי שחפת", או "חיידקי שפעת" (דיווחים שגויים כמובן). הבה נעשה קצת סדר, וגם נוכל להבין מדוע תרופות אנטיביוטיות מסייעות בהתגברות על שחפת, דלקת גרון סטרפטוקוקלית ושעלת, אך אינן משפיעות על מחלות כמו שפעת, כלבת וחצבת, שלהן גורמים נגיפים.

חיידקים הם תאים

היחידה הבסיסית של החיים, היא תא. כל היצורים המוכרים לנו, מהחיידק הקטן ביותר ועד ללווייתן הכחול או לעץ הסקוויה הענק - כולם מורכבים מתא אחד לפחות. חיידקים (וגם יצורים אחרים שאינם חיידקים, כארכאונים פטריות ופרוטיסטים) הם יצורים חד תאיים, המתרבים על-ידי גדילת התא וחלוקתו לשניים, כששני הצאצאים זהים במטענם הגנטי ובצורתם הכללית לתא ההורה. החיידקים נבדלים מהתאים האחרים בפרטים ביוכימיים רבים, שלא נפרטם כאן, אך מבחינה מורפולוגית בולטים החיידקים בהיעדר גרעין וברמת מידור קטנה יחסית לתאים האיקריוטיים (בעלי הגרעין).

כ-10,000 מיני חיידקים (כשני אחוזים ממה שקיים כנראה על פני הכוכב שלנו) מוכרים היום למדע. מתוכם, רק כ-100 יכולים לגרום למחלה באנשים בריאים (כלומר - הם פתוגנים) ועוד לכ-200 אחרים יש יכולת לגרום למחלה משנית במאכסן שמצבו הבריאותי אינו תקין מסיבות אחרות (סתגלנים, opportunists).

החיידקים מאכלסים כל מקום ואתר בכוכב הלכת הכחול שלנו. הם נמצאים גם במקומות שבהם לא מתקיימים יצורים חיים אחרים. החיידקים מאפשרים את קיום החיים על פני כדור הארץ והם נמצאים בבסיסן של כל שרשרות המזון המוכרות לנו.

חיידקים רבים מאכלסים יצורים גדולים יותר ובלעדיהם לא יוכל אותו יצור להתקיים. מיעוט קטן מהם חייבים להתקיים בתוך תאים אחרים, גדולים יותר, כדי להתקיים ולהתרבות. חיידקים אלה הם טפילים תוך תאיים מחויבים (obligatory). דוגמה לחיידקים טפילים כאלה הם חיידקי ה-Rickettsia, הגורמים בין היתר למחלות הטיפוס ולקדחת הכתמים (המכונה גם טיפוס הבהרות); חיידקי Mycobacterium leprae, הגורמים לצרעת, וסלילוני Treponema ממינים שונים, הגורמים בין היתר לעגבת (Syphilis) ולמחלת העור הטרופית פטלת (Yaws). "חובת הטפילות" נובעת מ"אובדן" של גנים המקודדים יכולות מטבוליות הכרחיות לקיום, והשלמת יכולות אלה נעשית באמצעות התא המאכסן.

טפילים מוחלטים: הנגיפים

בניגוד לרוב המוחלט של החיידקים, כל הנגיפים (וירוסים) הם טפילים תוך תאיים, והם זקוקים לתא מאכסן כדי שיוכלו להתרבות. נגיף אינו תא, אלא חומר תורשתי – DNA או RNA – שעטוף בקופסית חלבונית איקוזהדרית (פאון משוכלל, שמתקרב לצורה כדורית - נגיפי HIV או פפילומה, למשל) או גלילית (נגיפי האבולה או מוזאיקת הטבק). יש מהנגיפים שעטופים בממברנה נוספת, ליפידית, שמקורה בתא המאכסן ומשולבים בה חלבונים נגיפיים (למשל נגיפי ההרפס, השפעת וה-HIV) ולכן הם מכונים נגיפים עטופים, זאת בניגוד לנגיפים הערומים, חסרי ממברנה כזו (למשל נגיפי האָדֶנו, הפפילומה והפוליומה).

נגיפי חיידקים [2] מתרבים בחיידקים, נגיפי ארכאונים בארכאונים ואילו את נגיפי התאים האיקריוטים מחלקים בהתאם למאכסנים שלהם: נגיפי בעלי חיים, נגיפי צמחים, נגיפי חרקים וכדומה.

כשנגיף מדביק תא מַתאים חודר הנגיף בשלמותו, או ללא הממברנה הליפידית (המתערה בממברנה התא). בכמה מנגיפי החיידקים חודר רק החומר התורשתי לתוך התא המאכסן. אם ההדבקה "מצליחה", וסוג התא המאכסן מאפשר את התרבות הנגיף (תא מתירני -permissive), "זורם" המידע שבגנום הנגיפי לריבוזומים של התא המאכסן ושם מיוצרים החלבונים הנגיפיים. במקביל, ובהתאם לסוג הנגיף, מערכות אנזימתיות תאיות או נגיפיות משכפלות את הגנום הנגיפי במספר עותקים רב. לאחר הרכבת הקופסיות החלבוניות משתלבת בכל אחת מהן מולקולה של חומצת גרעין נגיפית חדשה. בשלב האחרון הנגיף משתחרר מהתא המאכסן, בין אם על-ידי התעטפות בחלקי הממברנה של המאכסן כשהתא נותר חי (כפי שעושים נגיפי השפעת) ובין אם על-ידי הריסתו (ליזיס, lysis), ופריצת הצאצאים החוצה (כפי שעושים מרבית נגיפי החיידקים). אם ההדבקה "מצליחה", אך התא המאכסן אינו מאפשר את התרבות הנגיף בתוכו (תא מגביל, restrictive), עלולה פעילות הנגיף לשנות את תכונות התא ובמקרים מסוימים אף להפוך אותו לסרטני (כמו במקרה של נגיף הפפילומה וסרטן צוואר הרחם [3]).

מהו הנגיף - יצור חי או דומם?

כדי להחליט אם משהו חי, חייבת להיות הסכמה על הגדרת החיים. הפילוסופים של המדע, שלתחומם שייכת הגדרת החיים, לא הצליחו להגיע להסכמה אם הנגיף הוא חי או "חומר תורשתי עטוף". ההתייחסות הראשונית לנגיפים (בלטינית פירוש המלה virus הוא רעל) היתה כאל הצורה הפשוטה ביותר של החיים. התייחסות זו התבססה על יכולתם להתרבות במעבר ממאכסן למאכסן (וגם לגרום למחלה). שוללי חיותם של הנגיפים מסתמכים על הטענה שיכולת רבייה עצמאית היא אחת התכונות המגדירות יצור חי, טענה השנויה במחלוקת - הנגיף אינו יכול להתרבות עצמאית שכן הוא חייב מאכסן, שהוא כשלעצמו יצור חי. האם אפשר לייחס לידה ומוות, שני מושגים אחרים שמאפיינים חיים, לנגיפים? קשה לייחס אותם גם לחלק מהחיידקים, שאין חולק שהם יצורים חיים. גם הכימיה מסייעת לשוללים, שכן אפשר לגבש נגיפים כמו שמגבשים כימיקלים אחרים, ללא פגיעה בתפקודם. אי אפשר לגבש תאים ללא פגיעה בלתי הפיכה בהם.

כמעין פשרה, יש הטוענים שהנגיף הוא יצור חי רק כאשר הוא נמצא בתא המאכסן [4] - ואז הנגיף כיצור חי הוא השילוב של התא המאכסן והנגיף...

ללא קשר לעמדתנו בנושא, הנגיפים הם ישויות ביולוגיות חשובות מאוד. מלבד היותם גורמי מחלות, יש להם תפקיד חשוב באבולוציה של כל היצורים החיים שאנו מכירים.

אילוסטרציה של נגיף השפעת. מאת Feydzhet Shabanov

כיצד אפשר להבחין בין חיידקים לנגיפים?

כמובן שמחקר מעמיק על כל יצור (או ישות...) ייתן לנו תשובה מדויקת. אך האם יש בידינו כלים "פשוטים" יחסית להבחנה בין חיידק לנגיף?

האם גודל יכול להבדיל ביניהם? 0.5 מיקרומטר (500 ננומטר) עד 5 מיקרומטר - זהו גודלם של מרבית החיידקים. אך יש גם חיידקים קטנים (כ-300 ננומטר: Chlamydia, Rickettsia, ו-Mycoplasma) וגדולים (עד 700 מיקרומטר = 0.7 מילימטר, למשל חיידקי הגופרית הזוהרים, Thiomargarita namibiensis, שאותם אפשר לראות ללא אמצעי עזר).

עד לפני כעשור היה מקובל לייחס לנגיפים טווח גדלים של 350-20 ננומטרים. אולם מאז התגלו נגיפי הענק (mimiviruses) שקוטרם מעל 800 ננומטרים [1]. מכאן, שבין 300 לכ-800 ננומטר קיימת חפיפה בין שתי הקבוצות והגודל אינו מכריע.

לכן, נשתמש לאבחנה בשני הבדלים ביוכימיים חשובים בין תאים בכלל (ביניהם החיידקים) ובין נגיפים:

1. בנגיפים יש חומצת גרעין מסוג אחד בלבד, DNA או RNA. לעומתם, בכל התאים יש שני סוגים: DNA כחומר התורשתי ו-RNA, המשמש בין היתר כחומר מתווך בסינתזת החלבונים וכמרכיב של הריבוזומים.

2. נגיפים אינם מסנתזים חלבונים - הריבוזומים של התא המאכסן הם המבצעים את הסינתזה.

אם קיימים DNA, RNA וריבוזומים - מדובר בחיידקים (או בתאים אחרים). אם קיימת חומצת גרעין מסוג אחד בלבד וחסרים ריבוזומים - מדובר בנגיף.

הבדלים בטיפול: אנטיביוטיקה ושאר תרופות

תאי חיידקים שונים מִתאים איקריוטיים. שוני זה מאפשר שימוש בחומרים אנטיביוטיים נוגדי חיידקים, אם אתר המטרה של חומרים אלה בתא החיידקי שונה מזה של התא האיקריוטי או לא קיים. במקרה כזה יפגע החומר האנטיביוטי רק בתאי החיידקים, ולא בתאים האיקריוטיים של המאכסן:

• לחיידקים יש דופן הבנויה מחומר בשם פפטידוגליקן. פניצילינים, ונקומיצין וצפלוספורינים מפריעים לסינתזת דופן החיידק. מרבית התאים האיקריוטיים חסרי דופן, וכשיש דופן תא (בפטריות ובצמחים), היא אינה בנויה מפפטידוגליקן.
• ריפמיצין (Rifamycin) מפריע לפעילות של אנזים חיידקי מסוים (RNA פולימרז), אך לא למקבילו האיקריוטי.
• טטרציקלינים, אריתרומיצין, סטרפטומיצין וכלורמפניקול, פוגעים בסינתזת חלבונים בתאי חיידקים בלבד. ריכוזים שגרתיים של האנטיביוטים מגיעים לחיידקים הנמצאים במחזור הדם ובחללים הבין-תאיים. מינון גבוה מדי של התרופות הנ"ל, אם יגרום לחדירתן לתוך התאים האיקריוטיים, יפגע גם בפעילות המיטוכונדריה (אברונים בתא שמקורם האבולוציוני חיידקי...)

לעומת האפשרות לשבש את פעילות החיידקים, המטבוליזם הנגיפי מסתמך ברובו על המטבוליזם של התא המאכסן. מכיוון שכך, כמעט אין אפשרות להשתמש בתרופות נגד הנגיפים, כי תרופות כאלה בעצם ישבשו את המטבוליזם של התא המאכסן ושל התאים האחרים בגוף המאכסן שאינם מודבקים.

אילוסטרציה של חיידקים. מאת zuki70

תרופות נוגדות נגיפים פועלות על תכונות ייחודיות לנגיפים (כמו חדירה לתא והשלת הממברנה החלבונית) ועל פעילויות אנזימטיות מסוימות בנגיפים מורכבים, שאמנם יש להן מקבילות בתא המאכסן אך הן אינן בשימוש הנגיף. התרופות לרוב ייחודיות לנגיפים מסוימים, או לקבוצה של נגיפים, בניגוד לתרופות האנטיביוטיות והאחרות שנוגדות חיידקים, שפוגעות בקבוצות גדולות של חיידקים (גם הטובים) ללא הבחנה.

התרופות אמנטדין ורימנטדין מנטרלות את תפקוד חלבוני הקופסית החלבונית של נגיפי השפעת, ש"משחררים" מהקופסית את חומצת הגרעין (תהליך ה"השלה"). משתמשים בהם רק במקרים קשים. נגיפי שפעת החזירים, למשל, עמידים כלפיהן. אוסלטאמיביר (המוכרת כטמיפלו) וזנמיביר (הידועה בשם המסחרי רלנזה), הדומות במבנן לקולטנים של נגיפי השפעת בתא המאכסן, מעכבות את פעילות האנזים הנגיפי נוראמינידאז, שנצמד אליהן במקום לקולטנים התאיים ובכך לא מתאפשרת יציאת נגיפי השפעת מהתא ונמנעים מחזורי הדבקה נוספים. חלק מנגיפי השפעת עמידים גם לתרופות אלה.

נגד נגיפים המשתמשים ב-DNA פולימרז משלהם (אנזים בעל תפקיד חשוב בשכפול ה-DNA) המאפשר להם להתרבות מחוץ לגרעין, ולא בפולימרז תאי, משתמשים בחומרים בעל מבנה דומה (אנלוגים) לנוקלאוטידים. אנלוגים אלה הם בעלי זיקה גבוהה ל-DNA פולימרז הנגיפי, וזיקה נמוכה לפולימרז התאי ולכן הם מפריעים בעיקר להכפלת ה-DNA הנגיפי: אציקלוביר, אנלוג של גואנין, מסייע בהפחתת התסמינים של נגיפי ההרפס; זידובודין, אנלוג של תימידין, המוכר גם כאזידותימידין (AZT) מעכב התרבות של נגיפי HIV (הגורמים לאיידס). למיבודין, אנלוג של ציטידין, אושר לטיפול נגד נגיפי צהבת (Hepatitis) מסוג B ונגד נגיפי ה-HIV. למרות זיקתם הנמוכה לפולימרז התאי, הכפלת ה-DNA בתאי המאכסן עלולה להיפגע במידת מה. פגיעה זו נסבלת בבני אדם בוגרים וניתן להתאושש ממנה. אך בנשים בהריון האנלוגים עלולים להגיע לעובר ולפגוע בהתפתחותו.

פומיבירסן, תרופה מסוג אחר, פותחה כנגד הנגיף CMV. זו מולקולת RNA הנצמדת לאחת ממולקולות ה-RNA שליח של נגיף זה ובשל כך נמנע ייצור החלבון הנגיפי.

ובמעבדה – הבדלים מעשיים בעבודה עם חיידקים ונגיפים

אפשר לגדל חיידקים רבים מבין המוכרים לנו במעבדה על מצע גידול מלאכותי שמורכב מתמיסה המכילה מלחים ומקורות פחמן ואנרגיה. חיידקים אחרים, "מפונקים" יותר, צריכים שיהיו במצע המזון חומרים מורכבים יותר כחומצות אמינו, נוקלאוטידים, ויטמינים וחומצות שומן. חיידקים אחרים צורכים תרכובות מיוחדות, המכונות גורמי גידול (growth factor), המגיעות ממקורות מסוימים ורק אם נדע לספק להם אותן נוכל לגדלם במעבדה. חיידקים שהם טפילים תוך-תאיים נוכל לגדל רק בתוך התאים המאכסנים אותם: כך למשל מגדלים את החיידקים הגורמים לצרעת, Mycobacterium leprae, בארמדילים או בכפות רגליהם של עכברים. את חיידקי העגבת, Treponema pallidum, מגדלים בארנבות.

אפשר לגדל נגיפים - שכולם טפילים תוך תאיים, רק בנוכחות תאים מאכסנים: אפשר לגדל נגיפי חיידקים וארכאונים במצעי הגידול שבהם מגדלים את החיידקים או הארכאונים. לגבי נגיפים של תאים איקריוטיים, יש כאלה שמצליחים לגדלם במעבדה על תרבית רקמה שמקורה במאכסן המקורי, או ביצור אחר, דומה לו; ולפעמים מוצאים תחליפים, כמו תאי הקרומים של ביצי תרנגולת.

את החיידקים והנגיפים מגדלים במעבדות מחקר לצורך המחקר הבסיסי עליהם. כשמדובר בגורמי מחלות מפיקים מהם תרכיבי חיסון לצורך התגברות על המחלה שהם גורמים לה או למניעתה.

חיידקים משמשים גם כמקורות לייצור חומרים המשמשים למטרות אחרות, בין אם חומרים שהם יוצרים באופן טבעי ובין אם כאלה שהוחדרו אליהם בשיטות של הנדסה גנטית. גַבָּנים (יצרני גבינות) משתמשים בתהליכי הייצור שלהם בתרביות של חיידקים (ופטריות) לייצור תוצריהם. אינסולין והורמון גדילה אנושיים מיוצרים בחיידקים שהונדסו גנטית.

נגיפים מהונדסים משמשים גם כנשאים לגנים המיועדים לריפוי מחלות גנטיות.

לסיכום
חיידקים הם תאים בעלי מאפיינים ייחודיים השונים מהתאים "שלנו". נגיפים הם חומר תורשתי עטוף, שיש ויכוח לגבי הגדרתם כיצורים חיים. הנגיפים הם טפילים מוחלטים על תאים. הבדל עקרוני זה גורם לכך, שהטיפול ב"מזיקים" השונים מכל קבוצה הוא שונה. גם נגיפים וגם חיידקים משמשים כלים חשובים במחקר ביולוגי.

מקורות וקריאה מורחבת

[1] חיידקים, נגיפים, ושאר "ירקות" - בלוג של ביולוג - ד"ר דרור בר-ניר
[2] בקטריופאגים - לקטול חיידקים זו ההתמחות שלהם - ד"ר דרור בר-ניר
[3] אודות פפילומה, באתר של עמותת מדעת
[4] Are viruses alive?
[5] חיידק או נגיף? - ד"ר דרור בר-ניר