מה הקשר בין סרטן לדלקת?
04/03/2017
המצטרפת החדשה לצוות הדף, שקד אשכנזי, כותבת על הקשר בין סרטן לדלקת, מה ניתן ללמוד עליהם ממנו, ואיך המחקר שלה קשור לכל זה.
רודולף וירכו (Rudolf Virchow) היה מדען רב פעלים שחי במאה ה-19 ונחשב לאבי הפתולוגיה המודרנית. הוא היה בין הראשונים לאפיין גידולים סרטניים והוא שיער שהמקור שלהם הוא בתאים שבעבר היו בריאים. וירכו הבחין בתופעה נוספת – תאי דם לבנים נמצאו בחלק מהגידולים המוצקים שהוא אבחן. הוא סבר שהתאים הלבנים גורמים לגירוי ברקמה והגירוי הזה גורם להתפתחות של סרטן. ובכן, הוא לא ממש טעה. היום אנחנו יודעים שה"גירוי" הזה הוא בעצם דלקת ואנחנו גם יודעים שהיא אכן קשורה בהתפתחות הסרטן [1]. בכדי להבין את הקשר נתחיל בלפנות לשאלה – מה זו בכלל דלקת? אנחנו מכירים דלקת כדבר רע ומכאיב אבל למעשה דלקת היא הפעילות הבסיסית ביותר של מערכת החיסון. מדי פעם תאים בגוף נתקלים בבעיות כמו זיהומים בוירוסים ובחיידקים, פציעה ברקמה, ואפילו בעיות שקורות בתוך התא כמו שברים ב-DNA או קרינה מייננת. בתגובה הם מייד שולחים אותות תאיים, מקפיצים את כיתת הכוננות, מזעיקים למקום את מערכת החיסון ומתחילים גיוס כללי, עליו אחראית משפחה של חלבונים בשם NF-kB. הגיוס כולל חלוקה מוגברת של תאים, וכן הפעלה של תאי הדם הלבנים שבולעים "גורמים עוינים" שנתקלו בהם בגוף, ובמקביל גם מפרישים חומרים המהווים סוג של "לוחמה כימית". בנוסף, כלי הדם מתרחבים כדי לאפשר לעוד ועוד תאים לבנים לצאת אל האתר הפגוע. בגדול, התהליך הדלקתי הוא מנגנון שימושי ויעיל, שחיוני להגנה על הגוף מפני גורמים זרים. אולם, כאשר התגובה הדלקתית נמשכת זמן רב מדי, מתפשטת מעבר למקום הפגיעה, או הופכת לחזקה במיוחד, היא עשויה להוות בעיה רצינית [2] [1].
רודולף וירכו (Rudolf Virchow) היה מדען רב פעלים שחי במאה ה-19 ונחשב לאבי הפתולוגיה המודרנית. הוא היה בין הראשונים לאפיין גידולים סרטניים והוא שיער שהמקור שלהם הוא בתאים שבעבר היו בריאים. וירכו הבחין בתופעה נוספת – תאי דם לבנים נמצאו בחלק מהגידולים המוצקים שהוא אבחן. הוא סבר שהתאים הלבנים גורמים לגירוי ברקמה והגירוי הזה גורם להתפתחות של סרטן. ובכן, הוא לא ממש טעה. היום אנחנו יודעים שה"גירוי" הזה הוא בעצם דלקת ואנחנו גם יודעים שהיא אכן קשורה בהתפתחות הסרטן [1]. בכדי להבין את הקשר נתחיל בלפנות לשאלה – מה זו בכלל דלקת? אנחנו מכירים דלקת כדבר רע ומכאיב אבל למעשה דלקת היא הפעילות הבסיסית ביותר של מערכת החיסון. מדי פעם תאים בגוף נתקלים בבעיות כמו זיהומים בוירוסים ובחיידקים, פציעה ברקמה, ואפילו בעיות שקורות בתוך התא כמו שברים ב-DNA או קרינה מייננת. בתגובה הם מייד שולחים אותות תאיים, מקפיצים את כיתת הכוננות, מזעיקים למקום את מערכת החיסון ומתחילים גיוס כללי, עליו אחראית משפחה של חלבונים בשם NF-kB. הגיוס כולל חלוקה מוגברת של תאים, וכן הפעלה של תאי הדם הלבנים שבולעים "גורמים עוינים" שנתקלו בהם בגוף, ובמקביל גם מפרישים חומרים המהווים סוג של "לוחמה כימית". בנוסף, כלי הדם מתרחבים כדי לאפשר לעוד ועוד תאים לבנים לצאת אל האתר הפגוע. בגדול, התהליך הדלקתי הוא מנגנון שימושי ויעיל, שחיוני להגנה על הגוף מפני גורמים זרים. אולם, כאשר התגובה הדלקתית נמשכת זמן רב מדי, מתפשטת מעבר למקום הפגיעה, או הופכת לחזקה במיוחד, היא עשויה להוות בעיה רצינית [2] [1].
אם כבר נוצר כזה מסלול יעיל להעברת אותות תאיים במהירות למה להסתפק בו רק בשביל להילחם בפולשים? אפשר לנצל אותו גם לדברים נוספים, לא? יצורים רב-תאיים משתמשים במסלול ה-NF-kB גם כדי לבקר החלטות של חיים ומוות של תאים. ברוב המקרים הפעלת מסלול ה-NF-kB תוביל לבחירה של התא בחיים. אבל, באותות תאיים כמו באותות תאיים תמיד קיים גם המצב ההפוך, שבו הפעלת ה-NF-kB תוביל דווקא למוות תאי, לרוב באפופטוזיס (apoptosis), שהוא מנגנון מוות תאי מתוכנן.
עכשיו יש לנו חלבון אחד ושתי פעולות – יד ימין עושה דלקת ויד שמאל מורה לתאים לא למות. אם תאים שלא מתים נשמעים לכם מוכרים ממחלת הסרטן, זה כי מסלול ה-NF-kB הוא אכן אחד המסלולים המרכזיים שקושרים דלקת וסרטן. לדוגמה, בסוגי סרטן רבים, ובעיקר, אבל לא רק, בסרטני דם (לימפומה, לוקמיה, מיאלומה נפוצה וכדומה), וישנם גם הרבה גידולים מוצקים שכוללים שיבושים בפעילות המסלול. מסיבה זו, אחת האסטרטגיות לטיפול בסרטני דם היא לפגוע במסלול התאי של NF-kB , מתוך הבנה שהדלקת אכן תורמת לתהליך הסרטני, בדומה למה שרודולף וירכו שיער (אגב, וירכו היה גם מי שטבע את השם לוקמיה). [4] [3]
המחקר שלי עוסק בקשר בין המבנה והתפקוד של חלבוני ה-NF-kB ובעיקר במאפיינים המבניים שמאפשרים קישור של שתי תת-יחידות של החלבון. במהלך המחקר הצלחנו לזהות ולאפיין אזור חדש שמעורב ביכולת של שתי תת-יחידות להקשר זו לזו. כמו כן, גילינו שאם משבשים את הפעילות של האזור הזה אז החלבון מאבד את היכולת שלו לפעול, שכן חלבון פעיל דורש שתי תת-יחידות קשורות זו לזו. אוקיי, זה מעניין והכל אבל מה עושים עם זה ולמה זה חשוב? כזכור, חלבוני NF-kB חשובים מאוד בדלקת ובסרטן, והגילוי הזה הוביל אותנו לרעיון שאפשר לנסות למצוא מולקולות אורגניות קטנות שמפריעות לשתי תת-היחידות להתחבר לחלבון פעיל. כלומר, נוכל למצוא מולקולות שהן תרופות פוטנציאליות לדלקת ולסרטן. פיתחתי שיטת בדיקה והשתמשנו בה כדי לסרוק כ-95,000 מולקולות שונות, ואכן הצלחנו למצוא כמה שעבדו והצליחו להפריע לקישור הזה [5]. כרגע אני עסוקה בלוודא שהן באמת עובדות ובאמת מפחיתות דלקת, ובעצם יעילות בתור טיפול תרופתי.
עכשיו יש לנו חלבון אחד ושתי פעולות – יד ימין עושה דלקת ויד שמאל מורה לתאים לא למות. אם תאים שלא מתים נשמעים לכם מוכרים ממחלת הסרטן, זה כי מסלול ה-NF-kB הוא אכן אחד המסלולים המרכזיים שקושרים דלקת וסרטן. לדוגמה, בסוגי סרטן רבים, ובעיקר, אבל לא רק, בסרטני דם (לימפומה, לוקמיה, מיאלומה נפוצה וכדומה), וישנם גם הרבה גידולים מוצקים שכוללים שיבושים בפעילות המסלול. מסיבה זו, אחת האסטרטגיות לטיפול בסרטני דם היא לפגוע במסלול התאי של NF-kB , מתוך הבנה שהדלקת אכן תורמת לתהליך הסרטני, בדומה למה שרודולף וירכו שיער (אגב, וירכו היה גם מי שטבע את השם לוקמיה). [4] [3]
המחקר שלי עוסק בקשר בין המבנה והתפקוד של חלבוני ה-NF-kB ובעיקר במאפיינים המבניים שמאפשרים קישור של שתי תת-יחידות של החלבון. במהלך המחקר הצלחנו לזהות ולאפיין אזור חדש שמעורב ביכולת של שתי תת-יחידות להקשר זו לזו. כמו כן, גילינו שאם משבשים את הפעילות של האזור הזה אז החלבון מאבד את היכולת שלו לפעול, שכן חלבון פעיל דורש שתי תת-יחידות קשורות זו לזו. אוקיי, זה מעניין והכל אבל מה עושים עם זה ולמה זה חשוב? כזכור, חלבוני NF-kB חשובים מאוד בדלקת ובסרטן, והגילוי הזה הוביל אותנו לרעיון שאפשר לנסות למצוא מולקולות אורגניות קטנות שמפריעות לשתי תת-היחידות להתחבר לחלבון פעיל. כלומר, נוכל למצוא מולקולות שהן תרופות פוטנציאליות לדלקת ולסרטן. פיתחתי שיטת בדיקה והשתמשנו בה כדי לסרוק כ-95,000 מולקולות שונות, ואכן הצלחנו למצוא כמה שעבדו והצליחו להפריע לקישור הזה [5]. כרגע אני עסוקה בלוודא שהן באמת עובדות ובאמת מפחיתות דלקת, ובעצם יעילות בתור טיפול תרופתי.
ד״ר לביולוגיה ממכון ויצמן. כיום נמצאת בפוסט דוקטורט במחלקה לפתולוגיה באוניברסיטת אוקספורד. היא חוקרת את את משפחת האנזימים הרומבואידים ואת תפקידם במערכת החיסון.
